On learning mechanistic models from time series data with applications to personalised chronotherapies

par Julien Martinelli

Thèse de doctorat en Informatique

Sous la direction de François Fages et de Annabelle Ballesta.

Le président du jury était Marc Lefranc.

Le jury était composé de François Fages, Annabelle Ballesta, Hervé Isambert, Paul-Henry Cournède, Anne-Laure Huber, Céline Rouveirol, Didier Gonze.

Les rapporteurs étaient Marc Lefranc, Hervé Isambert.

  • Titre traduit

    Sur l'apprentissage automatique de modèles mécanistes à partir de données temporelles avec application aux chronothérapies personnalisées


  • Résumé

    La modélisation mathématique des processus biologiques vise à fournir desreprésentations formelles de systèmes complexes afin d’en permettre des étudesqualitative et quantitative. Le besoin d’explicabilité suggère le recours à des mod-èles mécanistes qui décrivent explicitement les interactions moléculaires. Cepen-dant, l’utilisation de ces derniers est conditionnée à l’existence de connaissances apriori sur la structure du réseau de réactions sous-jacent. En outre, leur conceptiondemeure un art qui nécessite créativité et de multiples interactions avec les outilsd’analyse et de calibration aux données expérimentales. Cela écarte de nombreusesapplications imaginables en médecine de précision personnalisée, et appelle àdes développements méthodologiques pour l’automatisation de l’apprentissagede modèles adaptés aux données du patient. Cette thèse participe d’un effort deconception d’algorithmes d’apprentissage de modèles d’interactions dynamiquesà partir de données temporelles, avec le souci de l’explicabilité à un modélisateurhumain. Elle a pour champ d’application la chronothérapie personnalisée qui viseà administrer les médicaments aux horaires optimaux en fonction des rythmesbiologiques du patient sur 24h. Ainsi, trois grands thèmes sont abordés : modélisa-tion mécaniste, inférence de réseaux et personnalisation des traitements. Le premierchapitre décrit le développement du premier modèle mécaniste de l’horloge circadi-enne cellulaire complètement quantitatif, intégrant des données de transcriptome,proteome et localisation sub-cellulaire. Ce modèle a été connecté avec succès à unmodèle de la pharmacologie cellulaire d’un anticancéreux, l’irinotecan, afin d’enpersonnaliser l’horaire optimal d’administration. Le deuxième chapitre présenteun protocole original d’inférence des contrôles systémiques qu’exerce le corps en-tier sur les horloges des tissus périphériques. Cette approche permettra, à terme,d’intégrer des données individuelles issues d’objets connectés pour la personnali-sation des chronothérapies. Le troisième chapitre présente un algorithme générald’inférence de réactions avec cinétiques chimiques à partir de séries temporelles.


  • Résumé

    Mathematical modeling of biological processes aims at providing formal repre-sentations of complex systems to enable their study, both in a qualitative and quan-titative fashion. The need for explainability suggests the recourse to mechanisticmodels, which explicitly describe molecular interactions. Nevertheless, such mod-els currently rely on the existence of prior knowledge on the underlying reactionnetwork structure. Moreover, their conception remains an art which necessitatescreativity combined to multiple interactions with analysis and data fitting tools.This rules out numerous applications conceivable in personalized medicine, andcalls for methodological advances towards machine learning of patient-tailoredmodels. This thesis intends to devise algorithms to learn models of dynamicalinteractions from temporal data, with an emphasis on explainability for the humanmodeler. Its applications are in the context of personalized chronotherapies, thatconsist in optimizing drug administration with respect to the patient’s biologicalrhythms over the 24-hour span. Three main themes are explored: mechanisticmodeling, network inference and treatment personalization. The first chapter de-scribes the development of the first quantitative mechanistic model of the cellularcircadian clock integrating transcriptomic, proteomic and sub-cellular localizationdata. This model has been successfully connected to a model of cellular pharmacol-ogy of an anticancerous drug, irinotecan, achieving personalization of its optimaladministration timing. The second chapter introduces a novel protocol for inferringwhole-body systemic controls enforced on peripheral clocks. On the long run, thisapproach will make it possible to integrate individual data collected from wearablesfor personalized chronotherapies. The third chapter presents a general algorithmto infer reactions with chemical kinetics from time series data.


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