Détection de mutations homozygotes létales chez les petits ruminants
Auteur / Autrice : | Maxime Ben Braiek |
Direction : | Stéphane Fabre, Carole Moreno-Romieux |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Infectiologie, Physipoathologie, Toxicologie, Génétique et Nutrition |
Date : | Soutenance le 16/12/2022 |
Etablissement(s) : | Toulouse, INPT |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Sciences écologiques, vétérinaires, agronomiques et bioingénieries (Toulouse) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Génétique Physiologie et Systèmes d'Élevage (Castanet-Tolosan, Haute-Garonne ; 2014-....) |
Jury : | Président / Présidente : Juliette Riquet |
Examinateurs / Examinatrices : Stéphane Fabre, Carole Moreno-Romieux, Juliette Riquet, Didier Boichard, Xavier Montagutelli, Gwendal Restoux, Blanquet Véronique | |
Rapporteur / Rapporteuse : Didier Boichard, Xavier Montagutelli |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Les anomalies génétiques, définies comme des phénotypes plus ou moins délétères et déviant par rapport à une population, résultent de mutations naturelles uniques dans l’ADN, rares et héréditaires. On estime que chaque individu est porteur de 1 à 5 mutations hautement délétères dans son génome. Pour identifier une anomalie génétique, l’approche classique repose sur l’étude des phénotypes délétères et de l’ADN des individus atteints. Les différents outils de génotypage, l’analyse d’association et le séquençage de génomes complets permettent de mettre en évidence les mutations causales associées. Cependant, lorsque la mutation est létale, notamment au stade embryonnaire, les échantillons d’ADN ne sont pas disponibles. Ainsi pour les animaux d’élevage, d’autres approches dites de génétique inverse, permettent de tirer parti des nombreux génotypages obtenus dans le cadre de la sélection génomique. Des analyses statistiques dédiées de ces génotypes permettent de rechercher des régions du génome en déficit d’animaux homozygotes, supposées porter des mutations récessives létales. En effet, le déficit d’homozygotes s’expliquerait par la mort précoce des animaux avant leur génotypage.Le premier objectif de cette thèse a été d’étudier la faisabilité d’une telle approche dans les populations de petits ruminants engagées dans un programme de sélection génomique. Cette méthode a permis de mettre en évidence 13 régions (ou haplotypes) indépendantes uniquement en races ovines Lacaune (LDHH) et Manech Tête Rousse (MTRDHH), mais pas dans les autres races laitières ovines ou caprines. Le deuxième objectif a été d’étudier leurs effets sur les caractères de reproduction et de production. L’analyse des caractères de fertilité et de mortinatalité permet de confirmer que certains des haplotypes détectés sont associés à de la létalité au cours du développement embryonnaire (LDHH1, 2 et 9 ; MTRDHH2), ou autour de la naissance (LDHH3 et 6, et MTRDHH1). Les autres haplotypes sont supposés conduire à de la mortalité plus tardive (MTRDHH3) ou être associés à des défauts morphologiques contre-sélectionnés. Avec des fréquences de porteurs variant de 3% à 16%, certains haplotypes offrent un potentiel avantage sélectif des béliers porteurs hétérozygotes, notamment pour la production laitière augmentée de leurs filles (LDHH, 3, 9 et 11 ; MTRDHH2). Le troisième objectif consistait à identifier les mutations causales sous-jacentes de ces régions en déficit par l’analyse des séquences de génomes entiers des hétérozygotes. Parmi les 13 haplotypes, des mutations candidates ''perte de fonction'' ont été identifiées dans 9 gènes, ORC5 pour LDHH1, IDI1 pour LDHH2, PREB et GPN1 pour LDHH3, CCDC65 pour LDHH6, EDC3 pour LDHH9, MMUT pour MTRDHH1, SLC33A1 pour MTRDHH2 et FCGR1A pour MTRDHH3. De façon à prouver le caractère récessif létal, des accouplements à risque ont été réalisés entre animaux hétérozygotes pour générer des individus homozygotes. La mortalité chez le jeune agneau homozygote de quelques jours a pu être prouvée pour les mutations dans CCDC65 et MMUT. Quant à la mutation dans SLC33A1, elle entraînerait une perte embryonnaire dans le premier mois de gestation. Par ailleurs, trois haplotypes semblent être associés à des mutations de gènes déjà connus chez les ovins en lien avec la sensibilité aux mammites (SOCS2 dans LDHH11), la couleur de toison noire (ASIP dans MTRDHH5) et l’absence de cornes elle-même liée à de la cryptorchidie (RXFP2 dans MTRDHH4). L’ensemble de ce travail de thèse apporte de nouvelles connaissances sur les anomalies génétiques existantes dans les populations ovines. La gestion de ces anomalies par la connaissance des phénotypes affectés et le génotypage systématique des mutations causales permettra d’améliorer la fertilité globale, de limiter la mortalité des agneaux, et plus généralement d’améliorer la santé et le bien-être des animaux de ces populations.