Thèse soutenue

Mechano-biology of tumor growth with the aim of clinical : applications, a reactive multiphase poromechanical approach

FR  |  
EN
Auteur / Autrice : Stéphane Urcun
Direction : Wafa SkalliStéphane Pierre Alain Bordas
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomécanique (AM)
Date : Soutenance le 15/03/2022
Etablissement(s) : Paris, HESAM en cotutelle avec Université du Luxembourg
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences des métiers de l'ingénieur (Paris)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biomécanique Humaine Georges Charpak (Paris ; 2013-....) - Institut de Biomécanique Humaine Georges Charpak (Paris ; 2013-....)
établissement de préparation de la thèse : École nationale supérieure d'arts et métiers (1780-....)
Jury : Président / Présidente : Vittorio Cristini
Examinateurs / Examinatrices : Wafa Skalli, Stéphane Pierre Alain Bordas, Alfio GRILLO, Olga BARRERA, Hector Gomez, Giuseppe Sciumè, Christian Pierre-Yves Rohan
Rapporteurs / Rapporteuses : Alfio GRILLO, Olga BARRERA

Mots clés

FR  |  
EN

Résumé

FR  |  
EN

Ce travail est basé sur le modèle poromécanique multiphasique développé par Sciumè et al. depuis 2013. Un système poreux est modélisé par un solide poreux saturé par deux ou trois phases fluides, le fluide interstitiel, les cellules saines et les cellules tumorales respectivement. Ces fluides ont leur propres lois constitutives développées par les mêmes auteurs. Ce système poreux reproduit un tissu vivant par l’addition d’espèce chimique réactive, nommées nutriments, mais seul l’oxygène est explicitement considéré. En effet, un manque aigu d’oxygène – ou hypoxie – dû à la prolifération des cellules tumorales provoque leur nécrose et change les propriétés de ces cellules. Ce modèle fut amélioré en 2014 par les mêmes auteurs avec l’addition d’un solide poreux déformable, permettant ainsi la modélisation des interactions entre la matrice extra-cellulaire et les cellules tumorales. Le modèle fut évalué qualitativement avec les expériences in vitro et des coupes histologiques, montrant des résultats prometteurs. De plus, en changeant la phase tumorale par une phase non-proliférative dans des conditions d’hypoxie, ce modèle put reproduire qualitativement les mécanismes du pied diabétique. Ainsi, ce modèle a prouvé son potentiel dans la modélisation du cancer et sa transportabilité vers d’autres pathologies.Le but de cette thèse fut la traduction de ce modèle dans un contexte clinique. Nous commençâmes par une large revue de littérature sur les applications de la mécanique dans l’oncologie clinique. Nos recherches furent guidées par deux questions : quels phénomènes mécaniques sont d’intérêt cliniques ? Si oui, comment peut-on les traduire par une modélisation mécanique ? Pour la première question, nous sélectionnâmes l’inhibition mécanique de la croissance tumorale et, comme conséquence des interactions avec le stroma, l’initiation mécanique du changement de phénotype. Pour la seconde, nous choisîmes la modélisation informée par imagerie, mis au point par Swanson et al. en 2002, augmenté par Yankeelov et al. en 2013 et depuis lors largement utilisé. La première année de thèse fut occupés à valider quantitativement le modèle avec l’expérience in vitro d’Alessandri et al., appelée technologie d’encaspulation cellulaire. Ces premiers résultats en main, le centre de neuro-imagerie de Toulouse et le neurochirurgien Dr. Lubrano nous firent l'honneur d'acceper de collaborer avec nous. L’application clinique choisie fut la modélisation de cas non-opérable de glioblastome isocitrate déshydrogénase type naturel. A ce stade, la pandémie de SRAS-Cov2 impacta la progression de notre travaille. Le personnel de l’imagerie fut transféré vers des tâches liées à la pandémie et les collaborations non-essentielle furent arrêtées. Durant cette période, nous construisîmes un modèle de tissue cérébral sain, utilisant la littérature et des expérimentations ex-vivo pour le valider. Pour construire un code de modèle informé par imagerie, nous utilisâmes des atlas publiques. Dr Lubrano et ses collaborateurs réussirent à nous procurer des données patients à deux points temporels, l’un au diagnostic, l’autre après six semaines de radio-chemo-thérapie concomitante. Cela nous permit de tester nos hypothèses, maintenant adaptées au tissu cérébral, sur l’hypoxie et sur l’interaction cellu les-stroma, et de proposer une calibration de notre modèle. Ce travail n’est qu’une première étape pour l’inclusion de la poromécanique dans la modélisation informée par imagerie du glioblastome. Nous espérons que ce cadre prometteur amènera de nouveaux éléments de compréhension dans la description physique du cancer.