L'influence de Substantia nigra pars reticulata sur le tronc cérébral en état normal et pathologique

The influence of Substantia nigra pars reticulata on the brainstem in normal and pathological condition

• Auteur / Autrice : Racha Al Tannir
• Direction : Véronique Coizet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
• Date : Soutenance le 22/11/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble (Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Buisson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Paul Geoffrey Overton, Natalie Doig
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Abdelhamid Benazzouz, Jennifer Kaufling

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladie de Parkinson

Substance grise centrale du mésencéphale

Colliculus supérieur

Substantia nigra

Mots clés libres

Substantia nigra pars reticulata

Colliculus Supérieur

Périaqueductal gris

Maladie de Parkinson

Tronc cérébral

Noyau parabrachial

Parkinson’s disease

Periaqueductal Grey

Superior Colliculus

Substantia nigra pars reticulata

Parabrachial Nucleus

Brainstem

Résumé

La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative caractérisée par une perte progressive des neurones dopaminergiques de la substance noire compacte. Cette dégénérescence entraîne de profonds dysfonctionnements dans un réseau cérébral essentiel à de nombreuses fonctions, appelé les ganglions de la base (BG). Bien que ce réseau soit traditionnellement associé au contrôle moteur, il et maintenant admis que cet ensemble de structures sous-corticales joue un rôle dans la sélection des actions et le contrôle des comportements dirigés vers un but. Ces fonctions sont accomplies via les principaux noyaux de sortie du réseau incluant la substance noire reticulé (SNr). Le SNr relie les BG directement aux structures sensori-motrices du tronc cérébral, tels que le colliculus supérieur (SC), une structure multisensorielle impliquée dans les processus attentionnels, le noyau parabrachial (PBN) impliqué dans la nociception, ou le noyau gris périaqueducal (PAG) également impliqué dans la nociception et les comportements d'évitement. Les neurones GABAergiques de projection de la SNr servent à inhiber et désinhiber spécifiquement ses cibles pour réguler la fonction de sélection d'action des BG afin d’orienter notre comportement en réponse à notre environnement. Le lien n'est pas unidirectionnel, au contraire, ces zones sous-corticales du tronc cérébral sont capables d'influencer la fonction des BG en se projetant vers le noyau subthalamique (STN), un autre noyau de ce réseau, comme décrit par la première publication de cette thèse. Comprendre ce lien est important dans le cadre de la MP puisque les neurones SNr GABA deviennent hyperactifs suite à une dégénérescence dopaminergique, augmentant supposément l'influence inhibitrice que cette structure devrait exercer sur le tronc cérébral, ce qui reste cependant à démontrer. Des travaux antérieurs de l'équipe sur des modèles de rat PD ont suggéré la présence d'une plasticité neuroadaptative dans le PBN, possiblement pour compenser le tonus inhibiteur exacerbé provenant de la SNr. Dans ce travail, nous avons identifié cette plasticité neuroadaptative dans le PBN. Des expériences de microscopie électronique ont montré que la densité postsynaptique dans le PBN était plus mince et plus longue chez les animaux appauvris en dopamine. Cette neuroadaptation a également impliqué la formation de nouvelles synapses, comme l'a démontré la coloration de Golgi-cox montrant une augmentation de la densité d’épines dendritiques ainsi qu’un changement de leur morphologie. De plus, une augmentation de l’expression des récepteurs GABAA au niveau du PBN a été détectée dans ces modèles de rat PD en utilisant la technique Western Blot.Dans une troisième étude, cette plasticité a été étudiée plus en détail dans le SC et le PAG car ces structures présentent un lien anatomique avec le BG similaire à celui du PBN. En effet, la SNr projette aussi directement sur le SC et le PAG. Le SC a montré une augmentation de l’expression des récepteurs GABAA pour la zone latérale de cette structure ainsi que de la densité des épines dendritiques et de leur morphologie chez les rats PD. Le PAG ne présente que des changements qu’au niveau de la densité des épines et de leurs morphologie, mais pas de l’expression des récepteurs GABA chez les rats PD. Le changement du taux de décharge de la SNr et la présence d'une neuroadaptation dans le SC, le PBN et le PAG indiquent une modulation anatomique se produisant dans le tronc cérébral dans des conditions de MP dans le but de maintenir des conditions pathologiques d'homéostasie.

Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease characterized by a progressive loss of dopaminergic neurons from the substantia nigra compacta. This degeneration leads to profound dysfunctions in a brain network essential for many functions, called the basal ganglia (BG). Although this network is traditionally associated with movement control, many studies have also attributed its role in action selection and goal directed behavior. These functions are accomplished via the main output nuclei of the network, the substantia nigra reticulata (SNr). The SNr links the BG directly to the brainstem, including sensory motor structures such as the superior colliculus (SC), a multisensory structure involved in attentional processes, the parabrachial nucleus (PBN) involved in nociception, or the periaqueductal grey nucleus (PAG) involved in nociception as well and avoidance behavior. The GABAergic projecting neurons from the SNr serve to specifically inhibit and disinhibit its targets to regulate an action selection function carried by the BG to orientate our behavior in response to our environment. The link is not unidirectional, instead these subcortical areas of the brainstem are able to influence the function of the BG by projecting to the subthalamic nucleus (STN), another nucleus of this network, as described by the first publication of this thesis. Understanding this link is important in the context of PD since the SNr GABA neurons become hyperactive following a dopaminergic degeneration, supposedly increasing the inhibitory influence this structure should exert on the brainstem, while this still has to be demonstrated. Previous work from the team on PD rat models suggested the presence of neuroadaptive plasticity in the PBN, possibly to compensate for the exacerbated inhibitory tone coming from SNr. In this work, we identified this neuroadaptive plasticity in the PBN. Electron microscopy experiments showed that the postsynaptic density in PBN was thinner and longer in dopamine depleted animals. This neuroadaptation also involved new synapse formation, as demonstrated with Golgi-cox staining showing an increase of spine density, branched and filopodia spine morphology. Furthermore, a change in GABAA receptors at the level of PBN was detected in the PD rat models using the Western Blot technique. In a third study, this plasticity was further studied in the SC and the PAG since these structures present a similar anatomical link with the BG. Indeed, the SNr also projects directly to the SC and the PAG. The SC showed a change in GABAA receptors (for the lateral area of SC), spine density, thin spine and stubby spines in PD rats. The PAG showed changes only on the level of the spine density, thin spines and stubby spine in PD rats. The change in SNr firing rate and the presence of neuroadaptation in the SC, PBN and PAG indicate anatomical modulation occurring in the brainstem in PD conditions in an attempt to maintain homeostasis pathological conditions.