Thèse soutenue

MAP6 : un régulateur multifonctionnel du cytosquelette
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Auteur / Autrice : Camille Cuveillier
Direction : Annie AndrieuxChristian Delphin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
Date : Soutenance le 09/11/2022
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe de recherche Dynamique et structure du cytosquelette neuronal (Grenoble ; 2021-....)
Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
Jury : Président / Présidente : Rémy Sadoul
Examinateurs / Examinatrices : Coralie Fassier
Rapporteurs / Rapporteuses : Marcus Braun, Christophe Le Clainche

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Du développement d'un neurone, en passant par la morphogenèse et la migration, jusqu'aux stades de maturité avec des événements de plasticité, toutes les étapes de la vie d'un neurone nécessitent le cytosquelette neuronal. Les filaments d'actine et les microtubules (MT) sont les principaux éléments du cytosquelette. Ce sont des polymères dynamiques régulés par des protéines associées qui les aident à s'assembler, à se désassembler ou à se stabiliser et à s'organiser en structures spécifiques. La protéine associée aux microtubules 6 (MAP6) est connue pour sa capacité unique à stabiliser les MTs neuronaux. MAP6 régule également le cytosquelette d'actine dans les épines dendritiques pendant les événements de plasticité neuronale. La régulation par MAP6 des cytosquelettes de MTs et d'actine est nécessaire au développement et au fonctionnement normal des neurones et affecte le comportement et les capacités cognitives des souris. À ce titre, la souris knock-out MAP6 est un modèle de schizophrénie. Une compréhension précise de la manière dont MAP6 interagit et module le cytosquelette faisait défaut au niveau moléculaire. En utilisant des systèmes de reconstitution in vitro, nous avons montré que MAP6 est un stabilisateur des MTs qui induit la formation de MTs hélicoïdaux. En démontrant que la formation de MTs en hélices est due à la localisation de MAP6 dans la lumière des MTs, nous avons identifié la première protéine interne des microtubules (MIP) neuronale. Cette découverte ouvre la voie au décryptage du rôle physiologique des MIPs neuronales. Il est maintenant clair que certaines protéines impliquées dans la régulation des MTs ou de l'actine sont en fait capables de réguler les deux cytosquelettes. En analysant l'assemblage des MTs et de l'actine en présence de MAP6 dans des systèmes séparés et simultanés, nous identifions MAP6 comme la première protéine capable de promouvoir la nucléation des MTs et des filaments d'actine. De plus, la nucléation des MT et les activités MIP de MAP6 sont liées. MAP6 structure également le cytosquelette en formant des faisceaux d'actine et en réticulant les filaments d'actine avec les microtubules. Enfin, nous montrons que les isoformes de MAP6 régulent de manière différentielle le cytosquelette par des mécanismes de séparation de phase. Globalement, l'utilisation de systèmes de reconstitution in vitro nous a permis de démontrer que MAP6 est un régulateur multifonctionnel du cytosquelette.