Complexes de lanthanides rédox actifs pour l'imagerie médicale

Redox-active lanthanide complexes for medical imaging

• Auteur / Autrice : Richard Barré
• Direction : Fabrice Thomas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie inorganique et bio inorganique
• Date : Soutenance le 13/06/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe de recherche Chimie inorganique redox (Grenoble ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble, Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Christelle Hureau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Delangle, Bernard Bessières
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Jakab-Toth, Aline Nonat

Mots clés

Mots clés contrôlés

Imagerie par résonance magnétique

Radicaux (chimie)

Métaux des terres rares

Imagerie médicale

Mots clés libres

Imagerie médicale

Lanthanides

Radicaux organiques

Spectroscopie

Irm

Medical imaging

Lanthanides

Organic radicals

Spectroscopy

Mri

Résumé

Le stress oxydant est un état de déséquilibre cellulaire entre oxydants et réducteurs. On le soupçonne d’être un facteur favorisant de nombreuses maladies. Cette thèse porte sur le développement de complexes de lanthanides capables de détecter des marqueurs du stress oxydant comme le potentiel rédox ou les espèces réactives de l’oxygène. L’utilisation de tels complexes pourrait permettre le suivi du développement de certaines pathologies et donc d’améliorer le diagnostic pour les patients. En particulier, les complexes de Gd (III) sont utilisés en IRM, une technique d’imagerie non invasive, en raison de leurs propriétés magnétiques qui prédisposent leur utilisation comme agents de contraste.Une approche originale a été développée combinant l’utilisation de cations lanthanides pour leurs propriétés magnétiques et des ligands rédox actifs radicalaires ou pro-radicalaires pour répondre à un potentiel rédox ou à la présence d’espèces réactives de l’oxygène. Nous avons développé deux séries de complexes (Ln = Gd, Eu) avec des ligands de type cyclène, substitués par une fonction hydroxylamine (architecture de type TEMPO). Cette fonction peut être oxydée pour générer un radical nitroxyde. Nous avons montré que la relaxivité des complexes de Gd (III) est sensible à l’état d’oxydation du ligand observé une augmentation de la relaxivité est observée après oxydation due au paramagnétisme du radical.Une seconde série de ligands a été synthétisée comportant une fonction pro-radicalaire imino hydroxylamine, substituée sur un cycle aromatique pyridine. Nous avons montré que les complexes obtenus (Ln = Gd, Eu, Yb) sont sous la forme amino nitrone. Ces complexes vont piéger les radicaux hydroxyles, induisant une réponse en luminescence et RPE. Nous avons également mis en évidence que la relaxivité des complexes de Gd (III) est sensible au pH. La fonction amino nitrone est protonée en imino hydroxylammonium à un pKa de 7,0 induisant une modification de la coordination du ligand. L’acidification à un pH inférieur à 7 entraîne une augmentation significative de la relaxivité, ce qui préfigure la détection d’acidose par IRM avec ces complexes.Enfin, une fonction alcyne a été introduite sur certains de nos ligands. Une réaction de cycloaddition avec un pentapeptide cyclique comportant une fonction azoture a été réalisée. Ce peptide contient un fragment -RGD- reconnu par les intégrines αvβ3, qui sont des protéines membranaires surexprimées dans de nombreux cancers. Nous avons ainsi préparé un complexe de Gd (III) contenant ce pentapeptide et montré qu’il est internalisé par des cellules de mélanome humain surexprimant l’intégrine αvβ3.

Oxidative stress is a state of cellular imbalance between oxidants and reducing agents, suspected of being implicated in the development of many diseases. This thesis focuses on the development of lanthanide complexes able to detect oxidative stress markers such as redox potential or reactive oxygen species. The use of such complexes could allow to monitor the development of pathologies, therefore to improve the patient’s diagnosis. Particularly, Gd(III) complexes are used in non-invasive MRI due to their magnetic properties which predispose their use as contrast agents.An original approach has been developed combining the use of lanthanide cations for their magnetic properties and radical or pro-radical redox-active ligands to respond to a redox potential or the presence of reactive oxygen species. We have developed two series of complexes (Ln = Gd, Eu) with cyclen type based ligands, substituted by a hydroxylamine function (TEMPO type architecture). This function can be oxidized to generate a nitroxide radical. We showed that the relaxivity of Gd(III) complexes is sensitive to the oxidation state of the ligand and an increase of the relaxivity was observed after the oxidation due to the paramagnetism of the radical.A second series of ligands was synthesized composed of a pro-radical imino hydroxylamine function, substituted on an aromatic pyridine ring. We have shown that the complexes obtained (Ln = Gd, Eu, Yb) were isolated in the amino nitrone form. These complexes trap the hydroxyl radicals while inducing luminescence and EPR response. We have also demonstrated that the relaxivity of Gd(III) complexes is sensitive to the pH. The amino nitrone function is protonated to imino hydroxylammonium at a pKa of 7.0 inducing a change in the coordination of the ligand. Acidification below 7 thus leads to a significant increase in relaxivity, which prefigures the detection of acidosis by MRI with these complexes.Finally, an alkyne function has been added to our ligands. A cycloaddition reaction was carried out with an azide containing cyclic pentapeptide. This peptide contains an -RGD- fragment recognized by αvβ3 integrins, which are membrane proteins overexpressed in many cancers. We thus prepared Gd(III) complex containing this pentapeptide and showed that it is internalized by human melanoma cells overexpressing the αvβ3 integrin.