Thèse soutenue

Etude de l'implication du système dopaminergique nigrostrié dans les comportements motivés et l'alcoolodépendance

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Auteur / Autrice : Raphaël Goutaudier
Direction : Sébastien Carnicella
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Neurosciences neurobiologie
Date : Soutenance le 19/01/2022
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe de recherche Physiopathologie de la Motivation (Grenoble)
Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble
Jury : Président / Présidente : Maurice Dematteis
Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Carnicella, Véronique Coizet, Mickaël Naassila
Rapporteurs / Rapporteuses : David Belin, Shauna Parkes

Mots clés

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Résumé

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L’alcoolodépendance est une pathologie chronique récidivante caractérisée par la recherche et la consommation compulsive de grandes quantités d'alcool malgré les conséquences négatives qui lui sont associées. Un point critique proposé pour expliquer la rechute est l'apparition, au cours du sevrage, d'un état émotionnel négatif caractérisé par des symptômes de dépression, d'anxiété et d'apathie (i.e. perte de motivation). Parmi les différentes théories développées pour expliquer la physiopathologie de l'alcoolodépendance, la théorie de l’allostasie dans l’addiction propose que l'état émotionnel négatif et l’usage compulsif d'alcool pourraient résulter de l'altération des systèmes de neurotransmission fondamentaux pour les fonctions motivationnelles et émotionnelles. La dopamine (DA), modulateur clé des processus motivationnels et émotionnels, pourrait avoir un rôle majeur dans cette pathologie, mais son rôle exact reste aujourd’hui mal compris. Des résultats obtenus au sein de notre équipe et d'autres groupes de recherche, suggèrent un rôle crucial de la voie nigrostriée, composée de neurones DA de la substance noire pars compacta (SNc) et projetant au striatum dorsal, dans le contrôle des comportements émotionnels et motivés. De plus, différentes études démontrent clairement l’implication du striatum dorsal dans l’usage compulsif d’alcool.Pour ce faire, nous avons d'abord étudié les niveaux de DA de la voie nigrostriée chez des animaux exprimant, ou non, un comportement de type compulsif lié à l'alcool. Des rats ont été entraînés à s'auto-administrer de l'alcool et le caractère compulsif du comportement réalisé a été évalué en couplant l’auto-administration avec la délivrance d’un choc électrique. Cette conséquence négative a permis de discriminer les animaux présentant un comportement de type compulsif, persistant à appuyer malgré le choc électrique, et les animaux non-compulsifs, arrêtant d’appuyer lors de l’ajout du choc électrique. Les niveaux de DA dans le striatum ont été quantifiés par dosage ELISA. Nous avons observé que les animaux présentant un comportement de type compulsif lié à l'alcool avaient une diminution des niveaux de DA spécifiquement au sein de la voie nigrostriée.Nous avons ensuite étudié si cet état hypoDA de la voie nigrostriée permettait reproduire les déficits motivationnels et émotionnels observés au cours du sevrage. Pour induire cet état nous avons utilisé une approche de chémogénetique appelée DREADD (Designer Receptors Exclusively Activated by Designer Drugs). Afin de diminuer l’activité de la voie nigrostriée, le récepteur inhibiteur hM4Di a été exprimé sélectivement dans les neurones DA de la SNc en utilisant des rats transgéniques TH-Cre. Pour activer ce récepteur, le composé synthétique C21 a été choisi et des expériences d'électrophysiologie et de microdialyse in vivo ont été réalisées pour vérifier que notre approche induisait une hypoDA fiable et sélective de la voie nigrostriée. L'effet de cette altération a ensuite été évalué sur les comportements motivés, et également liés à l'anxiété et à la dépression. Nous avons constaté que cet état suffisait à induire un comportement de type apathique, mais n'avait aucun effet sur les comportements affectifs.Enfin, nous avons étudié si l’hypoDA de la voie nigrostriée suffisait à induire un comportement compulsif lié à l'alcool. Des rats ont été entraînés à s'auto-administrer de l'alcool puis les animaux qui arrêtaient d’appuyer lorsque l’expérience était couplée à la délivrance d’un choc électrique ont été sélectionnés. Nous avons induit une hypoDA de la voie nigrostriée et nous avons observé que cela conduisait les animaux à continuer à appuyer malgré le choc électrique. L’induction d’un état hypoDA de la voie nigrostriée permettait donc d’induire un comportement de type compulsif lié à l'alcool chez des animaux qui n'exprimaient pas initialement ce phénotype.