Synthèse de complexes rédox-actifs pour l'imagerie médicale

Synthesis of redox active complexes for medical imaging

• Auteur / Autrice : Damien Mouchel dit Leguerrier
• Direction : Fabrice Thomas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance le 24/01/2022
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale chimie et science du vivant (Grenoble ; 199.-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Département de chimie moléculaire (Grenoble)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Equipe de recherche Chimie inorganique redox (Grenoble)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Sénèque
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Fabrice Thomas, Raphaël Tripier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Célia Bonnet, Olivier Maury

Mots clés

Mots clés contrôlés

Spectroscopie

Métaux des terres rares

Produits de contraste paramagnétiques

Imagerie par résonance magnétique à très haut champ

Imagerie médicale -- Qualité de l'image

Mots clés libres

Imagerie médicale

Complexes de coordination

Radicaux organiques

Lanthanides

Spectroscopie

Medical imaging

Spectroscopy

Lanthanides

Organic radicals

Coordination complexes

Résumé

La naissance de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) marque un progrès majeur dans l’histoire de la radiologie. Depuis bientôt 50 ans, l’IRM est devenu un outil d’imagerie et de diagnostic indispensable. Un des principaux objectifs actuels est d’obtenir un meilleur contraste et une meilleure sensibilité afin de comprendre les phénomènes biochimiques et biologiques pour de meilleurs diagnostiques des patients, on parle alors d’imagerie moléculaire. Le principe de cette discipline est de détecter les molécules spécifiques d’une cible à étudier telles que des séquences d’ADN, des marqueurs cellulaires, des enzymes, des espèces réactives… Il sera alors possible par exemple, de détecter des cancers naissant. Les espèces à étudier sont souvent présentes en très faibles quantités dans les tissus et nécessitent des techniques d’imageries ayant une très bonne sensibilité. L’IRM dispose d’une très bonne résolution mais souffre d’un manque de sensibilité. C’est pourquoi des agents de contraste sont ajoutés afin de gagner en sensibilité. A contrario, l’imagerie optique bénéficie d’une sensibilité accrue mais ne permet pas une étude en profondeur. En couplant ces deux techniques, il serait alors possible d’étudier avec précision les mécanismes moléculaires au plus profond des tissus.C’est dans cette optique que ces travaux de thèse sont nés, afin de mettre au point des agents de contraste à base de lanthanides et de ligands non innocents répondant spécifiquement au stress oxydant. La détection de ce stress oxydant par plusieurs techniques différentes pourrait être réalisée à l’aide de sonde bimodale qui allierait les bénéfices de l’IRM et de l’imagerie optique, à savoir une bonne résolution et une haute sensibilité. Afin de gagner encore plus en sensibilité, une nouvelle technique dérivée de l’IRM, appelée « CEST » pour transfert de saturation par échange chimique est née. L’objet de cette thèse est d’apporter la preuve de concept de sondes bimodales pour la détection d’espèces réactive de l’oxygène par des techniques d’imagerie magnétique et d’imagerie optique.Pour cela, des nouvelles familles de complexes de lanthanides portant un ligand radicalaire ou pro-radicalaire ont été synthétisés chimiquement et ont été étudiés par différentes techniques spectroscopiques, électrochimiques. Ces analyses ont permis de valider la preuve de concept par la création de sonde bimodale montrant une altération du signal en fonction de l’état rédox du ligand.

The birth of magnetic resonance imaging (MRI) marks a major advance in the history of radiology. For almost 50 years, MRI has become an indispensable imaging and diagnostic tool. One of the main objectives is now to obtain better contrast and sensitivity in order to understand the biochemical and biological phenomena for better patient diagnostics, this is called molecular imaging. The principle of this discipline is to detect specific molecules, such as DNA sequences, cell markers, enzymes, reactive species ... It will then be possible, for example, to detect nascent cancers. The specific molecules are often present in very small quantities in the tissues and require imaging techniques with very good sensitivity. MRI has very good resolution but suffers from a lack of sensitivity. This is why contrast agents are added in order to gain in sensitivity. Conversely, optical imaging benefits from increased sensitivity but does not allow in-depth study. By coupling these two techniques, it would then be possible to study with precision the molecular mechanisms deep within the tissues.This thesis project was born in order to develop contrast agents based on lanthanides and non-innocent ligands that specifically respond to oxidative stress. The detection of this oxidative stress by several different techniques could be achieved using a bimodal probe which would combine the benefits of MRI and optical imaging, as good resolution and high sensitivity. In order to gain even more sensitivity, a new technique derived from MRI, called "CEST" for Chemical Exchange Saturation Transfer was born.The aim of this thesis is to provide the proof of concept of bimodal probes for the detection of reactive oxygen species by magnetic imaging and optical imaging techniques. For this, new families of lanthanide complexes with a radical or pro-radical ligand have been chemically synthesized and have been studied by different spectroscopic and electrochemical techniques. These analyzes validated the proof of concept by creating a bimodal probe showing an alteration of the signal depending on the redox state of the ligand.Key words: Medical imaging– Coordination complexes – Organic radicals – Lanthanides - Spectroscopy