Thèse soutenue

Modèle animal d'embolisation de néovaisseaux pour la tendinopathie
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Auteur / Autrice : Julien Ghelfi
Direction : Gilbert FerrettiJean-Paul Beregi
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biotechnologie, instrumentation, signal et imagerie pour la biologie, la médecine et l'environnement
Date : Soutenance le 06/12/2022
Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale ingénierie pour la santé, la cognition, l'environnement (Grenoble ; 1995-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut pour l'avancée des biosciences (Grenoble)
Jury : Président / Présidente : Vincent Vidal
Examinateurs / Examinatrices : Athan Baillet
Rapporteurs / Rapporteuses : Hélène Kovacsik, Marc Sapoval

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les pathologies ostéo-articulaires inflammatoires chroniques (tendinopathies, synovites, capsulites, arthrose) sont fréquentes avec un certain nombre de patients restant symptomatiques pendant plusieurs années malgré les traitements médicaux standards. Une néovascularisation anarchique a été rapportée dans ces lésions chroniques avec un phénomène de néoinnervation, en périphérie des néovaisseaux, qui serait associé aux douleurs chroniques.L’embolisation des néovaisseaux est une technique récente avec des résultats prometteurs dans ces indications. L’agent d’embolisation utilisé est une émulsion d’imipenem/cilastatine (IMP/CS) avec du produit de contraste iodé permettant d’obtenir des cristaux hydrosolubles ayant des propriétés d’embolisation transitoire. Cet antibiotique appartenant à la famille des carbapénèmes avec des règles de prescription restreintes pour éviter le risque de résistance, il est important de comprendre son mécanisme d’action afin de valider sa supériorité par rapport aux agents d’embolisation classiques ou de permettre le développement de nouveaux agents dont les propriétés d’embolisation s’en rapprocheraient.L’objectif de ce travail était la mise au point d’un modèle de gros animal de tendinopathie permettant l’exploration angiographique afin de visualiser les néovaisseaux et de réaliser une embolisation.La première étape (9 cochons; 18 tendons) a consisté à développer un modèle porcin de tendinopathie patellaire induit chimiquement par l’injection de collagénase de type 1. Plusieurs posologies de collagénase ont été injectées sous contrôle échographique afin de sélectionner la dose la plus adaptée pour induire un modèle de tendinopathie patellaire visible en échographie, en angiographie à J7 et J14 de l’injection et en anatomopathologie. La dose de collagénase injectée était corrélée à la néovascularisation en angiographie (p<0.001) et au niveau du score de Bonar en anatomopathologie (p=0.003).La deuxième étape (8 cochons; 16 tendons) a évalué la faisabilité de l’embolisation de ce modèle et comparé la sécurité et l’efficacité de l’embolisation avec IMP/CS par rapport à des microparticules définitives de 50 à 300 µm. L’embolisation a pu être réalisé dans 91.7% des cas. La néoangiogénèse était significativement moins marqué sur le contrôle angiographique à 7 jours de l’embolisation dans les groupes embolisés par rapport au groupe contrôle (p=0.04), mais pas au niveau histologique (score de Bonar (p=0.15) ; néovaisseaux/mm² (p=0.07). Les embolisations non cibles étaient plus fréquentes dans le groupe microparticules 50-100 µm (p=0.02). En parallèle de cette étude préclinique, notre équipe a également comparé une cohorte de 29 patients traités par IMP/CS ou microparticules définitives pour l’embolisation de néovaisseaux dans les douleurs chroniques de l’épaule réfractaires au traitement médical. L’utilisation d’IMP/CS était associée à une meilleure efficacité sur la sensation de douleur et la satisfaction du patient à 3 mois de l’embolisation (p=0.02) et moins de complications par rapport aux microparticules définitives (p=0.01).L’analyse in vitro des cristaux d’imipenem a confirmé la petite taille, majoritairement inférieure à 40µm et révélé des formes de cristaux très irréguliers. L’hypothèse faite était que la forme des cristaux pouvait être responsable de lésions endothéliales au niveau des néovaisseaux anarchiques. La troisième étape (6 cochons; 12 tendons) de ce travail a comparé l’IMP/CS en cristaux avec des cristaux de carbonate de calcium qui présentent une forme irrégulière similaire et avec de l’imipenem arrondi par atomisation. Les résultats sont en cours d’analyse.L’ensemble des résultats permettent de confirmer l’intérêt de l’IMP/CS comme agent d’embolisation dans ces indications ostéo-articulaires et permettent d’envisager l’évaluation de nouveaux agents d’embolisation à l’aide de notre modèle porcin de tendinopathie patellaire induit rapidement et reproductible.