Nouvelles opportunités pour la synthèse peptidique

New Opportunities for Peptide Synthesis

• Auteur / Autrice : Eleonora Tosi
• Direction : Renata Marcia de Figueiredo, Jean-Marc Campagne
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Ingénierie Moléculaire
• Date : Soutenance le 04/03/2022
• Etablissement(s) : Montpellier, Ecole nationale supérieure de chimie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Chimiques Balard (Montpellier ; 2003-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Charles Gerhardt (Montpellier ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Subra
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Renata Marcia de Figueiredo, Jean-Marc Campagne, Gilles Subra, Delphine Joseph, Philippe Dauban, Tecla Gasperi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Delphine Joseph, Philippe Dauban

Mots clés

Mots clés contrôlés

Composés hétérocycliques

Amides

Peptides

Synthèse (chimie)

Mots clés libres

Méthodologie de synthèse

Amide fonction

Synthèse de peptides

Methodology of synthesis

Peptide synthesis

Amide function

Résumé

Les peptides et les protéines sont des biomolécules essentielles, impliquées dans des nombreux processus physiologiques. Outre ces processus vitaux, ces molécules sont très étudiées et attirent l’attention dans des domaines aussi différents que la chimie médicinale, les polymères et les matériaux. Par conséquent, la maîtrise de leur production, notamment par synthèse chimique, est primordiale.Dans ce contexte, notre laboratoire a développé une méthode originale pour la synthèse de dipeptides basée sur un nouveau mode d’activation (activation de la fonction amine au lieu de la fonction acide carboxylique). Malheureusement malgré tous les avantages apportés par cette méthodologie, elle présente certains inconvénients tels que des temps de réaction très long.Mon projet de thèse se concentre d’abord sur l’amélioration de cette méthodologie, avec une attention particulière pour la cinétique de la réaction et ensuite évaluer la possible application de celle-ci dans le cadre des amides généraux. Donc, dans un premier temps il était important d’étudier à fond la réaction en changeant les paramètres pour essayer d’optimiser les conditions en réduisant le temps de réaction en conservant un très bon rendement ainsi que tester différents additifs ou encore étudier plusieurs nouveaux agents de couplage, ou changer la dilution du milieu réactionnel etc. En termes de cinétique de réaction, nous avons pu constater que la réaction pouvait avoir lieu en 30 minutes au lieu de 20 heures par le biais de micro-ondes. Finalement, après avoir modifié les conditions de réaction, la synthèse d'amides généraux a été réalisée en obtenant les produits avec des bons rendements.En parallèle, nous nous sommes intéressés à l’expansion des petits cycles via les métaux de transition qui repose sur le réarrangement des aziridines et se déroule dans des conditions douces pour arriver à la formation de 3-pyrrolines.

Peptides and proteins are amongst the essential molecules in the everyday life. Consequently, they are widely investigated and used in several synthetic and natural-derived materials covering a broad range of applications. Hence, mastering their production, especially by chemical synthesis, is of utmost importance.Our group has proposed an original procedure for the formation of amides on the basis of a novel mode of activation (“inverse activation” of AA through the amine function) affording the synthesis of several dipeptides. Nonetheless, this methodology presents some main drawbacks such as the long time to complete the reaction.This PhD thesis work focuses on improving this methodology to synthesise peptide targets and to be able to extend the methodology to the synthesis of “general” (no-amino acids substrates) amides. To accomplish our aim, we examined the different parameters of the peptide coupling such as the solvent, the concentration, the activating reagent, the additives and the time of the reaction. For instance, in terms of reaction kinetics we were delighted to observe that the reaction could take place in only 30 minutes instead of 20 hours using microwave irradiation. Moreover, we found that the additives used for the reaction (CuBr2/HOBt 10 mol% each) could be replaced by a catalytic amount of trifluoroacetic acid in a more diluted solution to give dipeptides in good yield (in the absence of a transition metal). Then, we focus our attention on the synthesis of general amides. Once the reaction conditions were optimised, we explored the scope of the substrate obtaining the desired products in good yield showing the versatility of this methodology.In parallel, we realised another project on the ring-expansion of the vinyl aziridines in order to afford the formation of 3-pyrrolines, interesting building blocks in organic synthesis.