Développement de formes solides non conventionnelles pour la chimiothérapie orale

Parallel approach for screening non-conventional solid forms for oral chemotherapy

• Auteur / Autrice : Laura Mugnier
• Direction : Maria Inês Ré, Fabienne Espitalier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des Procédés et de l'Environnement
• Date : Soutenance le 13/12/2022
• Etablissement(s) : Ecole nationale des Mines d'Albi-Carmaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Mécanique, énergétique, génie civil et procédés (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche d'Albi en génie des procédés des solides divisés, de l'énergie et de l'environnement (Albi ; 2012-....) - Centre de recherche d'Albi en génie des procédés des solides divisés- de l'énergie et de l'environnement / RAPSODEE
• Jury : Président / Présidente : Denis Mangin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maria Inês Ré, Fabienne Espitalier, Frédéric Affouard, Éric Beyssac, Sammy Bell
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédéric Affouard, Éric Beyssac

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs des tyrosine kinases

Criblage pharmacologique

Biodisponibilité

Formes pharmaceutiques solides

Solubilité

Suspensions (chimie)

Mots clés libres

Dispersions solides

Co-cristaux

Biodisponibilité orale

Criblage

Formes solides

Inhibiteurs de tyrosine kinase

Solid dispersions

Co-crystals

Oral bioavailability

Screening

Solid forms

Tyrosine kinase inhibitors

Résumé

Cette thèse porte sur la transformation de l'état solide d'une molécule active pharmaceutique anti-cancéreuse, Erlotinib (ERL) en deux différentes formes sursaturées (dispersions solides amorphes et co-cristaux). Pour définir les 2 formes solides, les dispersions solides sont basées sur une technologie de formulation dans laquelle le principe actif est dispersé dans un support amorphe. Elle facilite la dissolution des médicaments peu solubles dans l'eau principalement en présentant le médicament sous une forme amorphe. Les co-cristaux, quant à eux, sont généralement composés dans un rapport stœchiométrique d'un ingrédient actif et d'une molécule non toxique appelée co-formeur. Ces formes visent à limiter les effets secondaires en améliorant la biodisponibilité de la molécule lors d'une chimiothérapie orale. Les paramètres de l'étude ont été les polymères pour les dispersions solides amorphes et les co-formers pour les co-cristaux et les procédés de synthèse (séchage par atomisation et extrusion à chaud pour les dispersions solides amorphes et cristallisation en solution pour les co-cristaux). Après un travail de synthèse et caractérisation des deux formes solides d'ERL, elles ont été comparées en termes de solubilité en milieu aqueux et dissolution in vitro. Les dispersions solides amorphes ont montré un meilleur effet sur la solubilité de l'ERL à un pH de 6,8 et l'inhibition de la cristallisation de l'ERL pendant le transfert simulé gastrique-intestinal.

This thesis focuses on the solid state transformation of an anti-cancer pharmaceutical active molecule, Erlotinib (ERL), into two different supersaturated forms (amorphous solid dispersions and co-crystals). To define the 2 solid forms, solid dispersions are based on a formulation technology in which the active ingredient is dispersed in an amorphous carrier. It facilitates the dissolution of poorly water-soluble drugs mainly by presenting the drug in an amorphous form. Co-crystals, on the other hand, are generally composed in a stoichiometric ratio of an active ingredient and a non-toxic molecule called a co-former. These forms aim to limit side effects by improving the bioavailability of the molecule during oral chemotherapy. The parameters of the study were the polymers for the amorphous solid dispersions and the co-formers for the co-crystals and the synthesis processes (spray drying and hot melt extrusion for the amorphous solid dispersions and solution crystallization for the co-crystals). After synthesis and characterization of the two solid forms of ERL, they were compared in terms of solubility in aqueous medium and in vitro dissolution. The amorphous solid dispersions showed a better effect on ERL solubility at pH 6.8 and inhibition of ERL crystallisation during simulated gastric-intestinal transfer.