Dispositif d’adressage de nucléosides antiviraux à large spectre utilisant des systèmes galactosidiques mono et multivalents

Broad spectrum antiviral nucleoside targeting device using mono and multivalent galactosidic systems

• Auteur / Autrice : Abdelhakim Ouarti
• Direction : Nadège Lubin-Germain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie - Cergy
• Date : Soutenance le 07/03/2022
• Etablissement(s) : CY Cergy Paris Université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences et ingénierie (Cergy-Pontoise, Val d'Oise)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie Biologique-LCB (Cergy-Pontoise, Val d'Oise) - Biomolécules : conception, isolement, synthèse (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Juan Xie
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nadège Lubin-Germain, Stéphane Guillarme, Marie-Christine Scherrmann, José Kovensky
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Guillarme, Marie-Christine Scherrmann
• DOI : 10.70675/64a1925az3769z416bzac6az59d0561ce168

Mots clés

Mots clés libres

Adressage

Synthèse glycosidique

Tests d’interactions

Vectorisation

Synthèse de nucléosides;

Interaction tests

Vectorisation

Addressing

Glycosidic synthesis

Nucleoside synthesis

Résumé

Nous sommes engagés depuis quelques années, dans la synthèse de C-nucléosides utilisant une méthodologie originale développée au laboratoire ainsi qu’à leurs applications biologiques et notamment la vectorisation. Ces composés présentent des activités biologiques intéressantes (antitumorales et antivirales à large spectre).Toutefois, ces activités doivent être améliorées. Différentes voies sont possibles : la modulation fonctionnelle, le développement de prodrogues et l’utilisation d’un dispositif de vectorisation et de ciblage. Ces trois axes sont développés actuellement au laboratoire.Ce dernier axe a débuté avec une première thèse et ces premiers travaux ont concerné l‘utilisation de peptides comme points d’ancrage dans les membranes hépatocytaires. Nous avons abordé maintenant l’étape suivante, comprenant la mise au point de systèmes glycosidiques mono et multivalents pour permettre l’adressage sélectif des C-nucléosides vers les récepteurs asialoglycoprotéines, spécialement surexprimés sur les hépatocytes.La molécule active qui est utilisée et développée au sein du laboratoire, SRO-91, a fait l’objet d’un développement de méthodologie récent en utilisant différentes sources d’azotures, commerciales ou synthétiques, lors de l’étape de clé de construction de l’hétérocycle. Ces nouvelles voies d’accès nous ont permis d’obtenir le C-nucléoside souhaité avec une augmentation de rendement, un gain d’étapes et également d’accéder à des intermédiaires intéressants.Nous avons pu, à travers cette thèse, synthétiser des conjugués monovalents C-Gal/SRO-91, dans le but d’étudier la vectorisation et la stabilité des liens entre l’adresseur et la molécule active. Par la suite, en nous basant sur cette méthodologie de synthèse des conjugués monovalents, nous avons synthétisé un conjugué trivalent C-Gal/SRO-91 1 :3. Celui-ci permettrait d’avoir une charge médicamenteuse plus importante, au détriment d’une perte d’affinité avec les récepteurs asialoglycoprotéines. De plus, nous avons également obtenu un conjugué trivalent C-Gal/SRO-91 3 :1, avec 3 motifs galactosidiques, permettant une affinité optimale avec les récepteurs.

We have been engaged for a few years in the synthesis of C-nucleosides relying on an original methodology developed in the laboratory, and their biological applications especially vectorization. These compounds possess interesting biological activities (antitumoral and broad-spectrum antiviral).However, these activities still requires improvement. Different pathways are possible: functional modulation, prodrug development and the use of a vectorization and targeting device. These three axes are currently being developed in the laboratory.This last axis began with a first thesis and this first work concerned the use of peptides as anchor points in hepatocyte’s membranes. We have now tackled the next step, including the development of mono and multivalent glycosidic systems to enable selective addressing of C-nucleosides to asialoglycoprotein receptors, especially overexpressed on hepatocytes.The active molecule that is used and have been developed in the laboratory, SRO-91, has been the subject of a recent methodological development, using different sources of azides, commercial or synthetic, for the key step of the heterocycle construction. These new access routes allowed us to obtain the desired C-nucleoside with improved yield, less steps and also to have access to interesting intermediates.Through this thesis, we have been able to synthesize monovalent conjugates C-Gal/SRO-91, in order to study the vectorization and stability of the links between the addresser and the active molecule. Subsequently, based on this synthetic methodology of monovalents conjugates, we have synthesized a trivalent conjugate C-Gal/SRO-91 1:3. This one would allow for a higher drug load, at the expense of a loss of affinity towards asialoglycoprotein receptors. In addition, we have also managed to obtain a trivalent conjugate C-Gal / SRO-91 3:1, with 3 galactosidic units, allowing for an optimal affinity with the receptors.