Étude de la diversité phénotypique et fonctionnelle des macrophages : caractérisation des macrophages du tissu adipeux brun et des glandes surrénales

Studying the phenotypic and functional diversity of macrophages : characterization of brown adipose tissue and adrenal gland macrophages

• Auteur / Autrice : Alexandre Gallerand
• Direction : Stoyan Ivanov
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie et Microbiologie
• Date : Soutenance le 16/09/2022
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de PhysioMédecine Moléculaire (Nice ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Mireille Cormont
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mireille Cormont, Joël Haas, Marc Bajénoff, Elise Dalmas, Florent Ginhoux
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Joël Haas, Marc Bajénoff

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tissu adipeux brun

Glande surrénale

Macrophages

Monocytes

Mots clés libres

Monocyte

Macrophage

Glandes surrénales

Tissu adipeux brun

Monocyte

Macrophage

Adrenal gland

Brown adipose tissue

Résumé

Les macrophages sont des cellules myéloïdes faisant partie du système phagocytaire mononucléaire, reconnues notamment pour leur fonction d'élimination et de recyclage des cellules apoptotiques. Au cours de ces deux dernières décennies, l'étude de ces cellules a révélé une grande diversité phénotypique et fonctionnelle des macrophages. Dans les tissus, les macrophages exercent des fonctions spécifiques de chaque organe. Par exemple, les macrophages pulmonaires participeraient à la clairance du surfactant, tandis que les macrophages pancréatiques joueraient un rôle dans le recyclage de l'insuline. L'avènement des nouvelles technologies à résolution « single-cell » a cependant remis en cause la théorie selon laquelle la diversité des macrophages s'observerait uniquement à l'échelle des différents tissus, notamment en révélant une grande diversité de ces cellules à l'échelle sous-tissulaire. Divers facteurs tels que l'origine développementale ou la localisation de ces cellules au sein du tissu sont dorénavant reconnus comme facteurs clés dictant le phénotype et la fonction des macrophages. Par exemple, les macrophages cardiaques d'origine embryonnaire jouent des fonctions réparatrices tandis que les macrophages cardiaques dérivés des monocytes prônent l'inflammation et sont néfastes lors d'un infarctus du myocarde. D'autre part, la différentiation des monocytes en macrophages inflammatoires est accentuée au cours des maladies métaboliques telles que l'obésité et l'athérosclérose, et ce mécanisme est reconnu comme étant délétère. Ainsi, appréhender la diversité des macrophages au sein de chaque tissu et les mécanismes régulant leur maintenance semble être une étape majeure avant d'envisager des approches thérapeutiques centrées sur ces cellules.Au cours de nos travaux, nous avons focalisé notre attention sur les macrophages du tissu adipeux brun et des glandes surrénales, deux populations peu - ou pas - caractérisées. Via une approche de séquençage ARN « single-cell », nous avons identifié diverses sous-populations de macrophages ayant chacune une signature transcriptionnelle propre suggérant des fonctions restreintes à chaque population. Nous avons pu expliquer cette diversité par l'origine et la localisation sous-tissulaire de ces cellules. De manière surprenante, nous avons également observé des influences du sexe biologique sur la présence de certaines populations de macrophages. Nous avons pu déterminer que les monocytes jouent un rôle clé dans la maintenance des macrophages du tissu adipeux brun et des glandes surrénales, notamment en remplaçant les macrophages embryonnaires au fil du temps. D'un point de vue fonctionnel, au sein de ces deux tissus, la déplétion des macrophages induit une perturbation du métabolisme lipidique et une altération de l'homéostasie tissulaire, démontrant ainsi le rôle clé que jouent ces cellules.

Macrophages are myeloid immune cells and part of the mononuclear phagocyte system. They are best known for their role in the clearance of apoptotic cells and phagocytosis of extracellular debris and pathogens. In the last two decades, several studies have brought to light the impressive phenotypic and functional heterogeneity of macrophages. In tissues, macrophages perform organ-specific functions. For example, lung macrophages clear surfactant while pancreatic islet macrophages participate in insulin recycling. However, recent single cell studies have challenged the hypothesis that macrophage diversity is solely observed at the inter-organ scale, notably by revealing an underestimated macrophage diversity at the sub-tissular scale. Several parameters such as developmental origin and sub-tissular localization are now considered the key drivers of macrophage phenotype and function. For example, embryonic cardiac macrophages participate in tissue repair and resolution of inflammation while monocyte-derived cardiac macrophages support inflammation and are deleterious in myocardial infarction. Differentiation of monocytes into macrophages with an inflammatory phenotype is enhanced in chronic metabolic diseases such as obesity and atherosclerosis, thus contributing to disease worsening. Understanding macrophage diversity and the mechanisms allowing the maintenance of these cells in each tissue therefore appear to be a critical step before therapeutic approaches can be designed to target these cells.In this work, we focused on brown adipose tissue and adrenal gland macrophages, two poorly characterized macrophage populations. Using single-cell RNA sequencing, we identified macrophage sub-populations with a specific transcriptomic signature suggesting population-restricted functions. This phenotypic diversity could be explained by a different developmental origin and sub-tissular localization. Surprisingly, we observed the presence of sex-specific macrophage populations in adrenal glands that were tied to a specific sub-tissular niche. Monocytes played a key role in the renewal of both brown adipose tissue and adrenal gland macrophages, notably by replacing embryonically-seed macrophage populations. On a functional standpoint, macrophage depletion induced a perturbation of lipid homeostasis in both of these tissues, thus demonstrating the key role of macrophages in tissue homeostasis.