The anti-tumoral effects of a low protein diet and of the IRE1α signaling
Les effets anti-tumoraux d'un régime pauvre en protéines et de la signalisation IRE1α
Résumé
Nutritional interventions are investigated in the context of non-communicable diseases such as cancer. Dietary regimens such as caloric restriction, fasting, ketogenic and protein-restricted diets have shown benefits to control tumor progression. Indeed, we have previously reported the protective effect of an isocaloric diet partially reduced in protein in several cancer mouse models. Beyond a stronger anticancer immunosurveillance dependent on cytotoxic T cells, the low protein diet limited tumor growth in an IRE1α-dependent manner.Inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α) is the most evolutionally conserved ER (endoplasmic reticulum) stress sensor induced as part of the Unfolded Protein Response (UPR). The UPR is activated by accumulation of misfolded proteins in the ER, lipidic disturbances in the ER membrane, hypoxia and nutrient deprivation. IRE1α activates downstream targets via its endoribonuclease activity resulting in XBP1 splicing as well as degradation of RNAs by a process known as the Regulated IRE1-Dependent Decay (RIDD). While XBP1 splicing recovers cellular homeostasis, massive RIDD induction leads to apoptosis under chronic ER stress.The IRE1α signaling has been described to play dual roles in most hallmarks of cancer. While the IRE1α-XBP1 axis in tumor cells supports tumor progression in several solid and liquid oncogenic malignancies, the IRE1α-RIDD branch has been suggested as tumor-suppressive in glioblastoma. Since our previous findings showed that IRE1 is implicated in the tumor-protective effects of a low protein diet, we investigated the effect of the exogenous expression of IRE1 in tumor cells implanted in immunocompetent mice.We found that overexpression of IRE1 and self-induction of its full RNAse activity was detrimental for subcutaneous tumor growth of colorectal and Lewis lung carcinomas. Tumors with higher IRE1 activity were characterized by active IRE1α-XBP1 and IRE1α-RIDD branches, a higher anticancer immunosurveillance and tumor cells undergoing apoptosis. The enhanced anti-cancer immune response elicits upon IRE1α overexpression was mainly dependent on T cell-mediated-cytotoxicity. In conclusion, our findings support the notion that IRE1α with a full RNAse activity can have tumor-suppressive roles.
Les interventions nutritionnelles sont étudiées dans le contexte des maladies non transmissibles telles que le cancer. Les régimes alimentaires tels que la restriction calorique, le jeûne, les régimes cétogènes et restreints en protéines ont montré leur capacité à limiter la progression tumorale. Ainsi, récemment nous avons décrit l'effet protecteur d'un régime isocalorique partiellement réduit en protéines dans plusieurs modèles de souris cancéreuses. Nous avons ainsi établi que ces régimes appauvris en protéine limitaient la croissance tumorale via l’induction d’une immunosurveillance anticancéreuse dépendante de l’activation de la protéine IRE1α.Inositol-requiring enzyme 1α (IRE1α) est le senseur du stress du ER (réticulum endoplasmique) le plus conservé au cours de l'évolution. Il est induit en réponse à un stress dit UPR (Unfolded Protein Response). L'UPR est activé par l'accumulation de protéines mal repliées dans le RE, les perturbations lipidiques de la membrane du RE, l'hypoxie et la privation de nutriments. IRE1α active des cibles en aval via son activité endoribonucléase notamment. Ainsi, IRE1α, via son activité endoribonucléase, conduit principalement à l'épissage de XBP1 et la dégradation concomitante de certains ARNs par un processus connu sous le nom de Regulated IRE1-Dependent Decay (RIDD). Alors que l'épissage XBP1 permet de préserver l'homéostasie cellulaire, l'induction massive de RIDD conduit à l'apoptose en réponse à un stress chronique du RE.La signalisation IRE1α a été décrite comme jouant un rôle dual dans les cancers. Alors que l'axe IRE1α-XBP1 promeut la progression tumorale dans plusieurs tumeurs solides et liquides, la branche IRE1α-RIDD a été suggérée comme suppresseur de tumeur dans le glioblastome. Étant donné que nos découvertes précédentes ont montré que IRE1α est impliqué dans les effets protecteurs d'un régime pauvre en protéines contre les tumeurs, nous avons étudié l'effet de l'expression exogène de IRE1α dans des cellules tumorales implantées chez des souris immunocompétentes.Nous avons constaté qu’une activation complète de l’activité ARNase d’IRE1α limitait la croissance tumorale de modèles de cancers colorectaux et pulmonaires. Les tumeurs présentaient une activité plus élevée IRE1α ce qui se traduisait par une activation des voies IRE1α-XBP1 et IRE1α-RIDD, une immunosurveillance anticancéreuse plus élevée et des cellules tumorales en apoptose. En conclusion, nos résultats indiquent qu’une activation complète de l’activité RNAse d’IRE1α peut jouer un rôle suppresseur de tumeur.
Origine : Version validée par le jury (STAR)