Hypoxia and metabolism as a therapeutic target in medulloblastoma
L'hypoxie et le métabolisme comme approche thérapeutique dans le médulloblastome
Résumé
Medulloblastoma is a cancerous brain tumor that affects mostly children. It is rarely found in adults. Among the 4 groups defined according to molecular characteristics, group 3 is the least favorable with a survival rate of 50%. Current treatments, based on surgery, radiotherapy and chemotherapy, are however not sufficiently adapted to the different characteristics of the tumor, which are still not understood. In this study, we addressed the problem of medulloblastoma from a metabolic perspective in an oxygen-deficient microenvironment. Tumor hypoxia and consequent metabolism have been little studied in MB. In this study, we show that Group 3 MB have either a post-translational modificationor mutations in the PAS-A domain of HIF-1a blocking association with HIF-1b, resulting in a completely inactive HIF-1. Only HIF-2 is then present to replace HIF-1 in the activation of metabolic pathways. In vitro and in vivo data showed that pharmacological inhibitor of HIF-2a, the PT2385 , coupled with Metformin, a specific inhibitor of the mitochondrial complex I, can efficiently block and kill Group 3 MB compared to Non-Group 3 MB.We also established that cells in group 3 are more sensitive to Phenformin, a complex 1 inhibitor, than cells in other groups. Furthermore, we showed that this subgroup differentially utilizes the two shuttles, mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase (mGPDH) and malate-aspartate shuttle (MAS), which allow NADH to move from the cytoplasm to the mitochondria. The use of phenformin and iGP1, a specific inhibitor of mGPDH, as well as the combination of the two specific inhibitors of the two shuttles, iGP1 and AOAA, clearly showed a greater ability to decrease cell proliferation and induce cell death specifically for cells in group 3 compared to cells in other groups.Our study reinforces the idea of not only molecular but also metabolic heterogeneity in the different groups that constitute medulloblastoma and provides a potential new therapeutic solution for patients in group 3 whose tumors are more aggressive.
Le médulloblastome (MB) est une tumeur maligne cérébrale qui touche principalement les enfants. Elle est rarement retrouvée chez l'adulte. Parmi les 4 groupes de MB définis aujourd'hui selon des caractéristiques moléculaires, le groupe 3 est le moins favorable avec un taux de survie globale de 50 %. Les traitements actuels, basés sur la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie, ne sont pas suffisamment adaptés aux différentes caractéristiques des 4 groupes de MB.Dans ce travail de thèse, nous avons abordé le problème du médulloblastome d'un point de vue métabolique dans un micro-environnement appauvri en oxygène. L'hypoxie tumorale, et le métabolisme qui en résulte, ont été peu étudiés dans le MB. Dans cette étude, nous montrons que le groupe 3 des MB a soit une modification post-traductionnelle, soit des mutations dans le domaine PAS-A de HIF-1a bloquant l'association avec HIF-1b et entraînant un HIF-1 complètement inactif. Seul HIF-2 est alors présent pour remplacer HIF-1 dans l'activation des voies de signalisation métaboliques. Les données in vitro et in vivo ont montré que l'inhibiteur pharmacologique de HIF-2a, le PT2385, couplé à la metformine, un inhibiteur spécifique du complexe mitochondrial I, peut efficacement bloquer et tuer les cellules du groupe 3 par rapport aux autres groupes de MB.Nous avons également établi que les cellules du groupe 3 sont plus sensibles à la phenformine, un inhibiteur du complexe 1, que les cellules des autres groupes. De plus, nous avons montré que ce sous-groupe utilise différemment les deux navettes, la glycérophosphate déshydrogénase mitochondriale (mGPDH) et la navette malate-aspartate (MAS), qui permettent au NADH de se déplacer du cytoplasme vers les mitochondries. L'utilisation de phenformine et d'iGP1, un inhibiteur spécifique de mGPDH, ainsi que l'association des deux inhibiteurs spécifiques des deux navettes, iGP1 et AOAA, ont clairement montré une plus grande capacité à diminuer la prolifération cellulaire et à induire la mort cellulaire spécifiquement pour les cellules du groupe 3 par rapport aux cellules des autres groupes.Notre étude renforce l'idée d'hétérogénéité non seulement moléculaire mais aussi métabolique dans les différents groupes qui constituent le médulloblastome et apporte de nouvelles solutions thérapeutiques potentielles pour les patients du groupe 3 représentant les tumeurs les plus agressives.
Origine : Version validée par le jury (STAR)