Développement de nouvelles réactions domino énantiosélectives catalysées par des complexes d'Au(I) et Au(III)

Development of new enantioselective domino reactions catalyzed by Au(I) and Au(III) complexes

• Auteur / Autrice : Aurélien Dupeux
• Direction : Véronique Michelet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/03/2022
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Antoniotti
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Michelet, Sylvain Antoniotti, Virginie Mouriès-Mansuy, Xavier Guinchard, Hervé Clavier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Virginie Mouriès-Mansuy, Xavier Guinchard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse asymétrique

Réactions domino

Catalyse

Mots clés libres

Catalyse

Chimie de l'or

Réactions domino

Réactions énantiosélectives

Catalysis

Gold chemistry

Domino reactions

Enantioselectives reactions

Résumé

Au cours des dernières décennies, la catalyse à l'or a été reconnue comme un outil puissant permettant aux chimistes d'accéder à des structures complexes à partir de matières premières insaturées simples. En effet, grâce à leurs propriétés acide de Lewis, les catalyseurs d'or ont la capacité d'activer sélectivement les systèmes π (alcynes et allènes) vers l'addition d'une large gamme de nucléophiles tels que les alcènes, les alcools, les amines, les acides carboxyliques... D'autre part, les transformations asymétriques ont également attiré l'attention des chimistes dans la mesure où des énantiomères peuvent exprimer des différences dans les forces et notes olfactives ou les activités biologiques. Dans ce contexte, le développement de transformations énantiosélectives catalysées par l'or a suscité notre intérêt. Le principal défi de cette chimie réside dans la géométrie linéaire des catalyseurs d'or(I), principal état d'oxydation de l'or en catalyse homogène. Les complexes d'or(III) sont une alternative prometteuse pour améliorer l'énantiosélectivité en raison de leur géométrie plan carrée rapprochant l'information chirale du site de coordination.En 2009, les groupes d'Echavarren et Helmchen ont publié des réactions de cyclisation de « type Prins » à partir d'énynes-1,6 en présence d'un carbonyle et d'un catalyseur achiral d'Au(I). En fonction de la fonctionnalisation des énynes-1,6, deux hétérocycles différents peuvent être obtenus, respectivement des molécules bicycliques ou tricycliques avec une excellente diastéréosélectivité. En collaboration avec le groupe de Toste, nous avons d'abord testé des complexes chiraux de (biphényl)Au(III)Cl. Bien que les rendements aient été bons, seule une faible induction de chiralité a été observée. Nous avons également testé d'autres complexes NHCAu(I)Cl chiraux et nous avons pu augmenter les excès énantiomériques à 56% et 52%. Pour la réaction de cyclisation de « type Prins » d'Helmchen, l'étendue de la version énantiosélective a été évaluée, 13 exemples ont été décrits avec des excès énantiomériques de 14% à 82%. Des cristallisations ont conduit aux énantiomères enrichis dont la configuration absolue a été déterminée par analyse de dichroïsme circulaire.Dans un second projet, nous avons étudié la réactivité de dérivés aldéhydes-ynes en présence d'un nucléophile. Le motif, 3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole, qui présente un large éventail de propriétés biologiques, peut être facilement obtenu à partir de d'indole-2-carbaldéhydes fonctionnalisés. Ce projet a été conçu sur la base de travaux antérieurs du groupe sur la synthèse d'isochromène et de sa version énantiosélective rapportée par Slaughter en 2012. À notre connaissance, cette transformation énantiosélective catalysée par l'or et impliquant un aldéhyde-yne comme produit de départ est la seule rapportée jusqu'à présent. Nous avons eu le plaisir de découvrir que l'association de IPrAu(MeCN)BF4 avec un alcool conduisait à une sélectivité remarquable pour accéder aux oxazinoindoles (21 exemples, rendements jusqu'à 96%) et pouvait être optimisée dans des conditions asymétriques avec des excès énantiomériques jusqu'à 90%. La configuration absolue du stéréocentre formé a été déterminée par dichroïsme circulaire. Nous avons également commencé à développer un processus impliquant la formation de liaison C-C par le biais d'une réaction domino d'addition/carbocyclisation de type Friedel-Crafts. Ce travail est basé sur les travaux du groupe de Grela en 2018 pour l'introduction d'alcools. Des résultats préliminaires se sont avérés prometteurs (e.e. jusqu'à 51%). Nous avons également découvert que le produit 6-exo-dig pouvait se réarranger via une cyclisation 6-enolendo-exo-trig.

Over the last decades, gold catalysis has been recognized as a powerful tool for chemist to access really complex scaffolds from simple unsaturated starting materials. Indeed, thanks to the strong Lewis acid properties, gold catalysts have the capacity to selectively activate π-system (alkynes and allenes) toward the addition of a wild range of nucleophiles such as alkenes, alcohols, amines, carboxylic acids… In another hand, asymmetry have also triggered chemist because enantiomers could express differences in olfactory strengths, olfactive notes or in bioactivities. In this context the development of enantioselective gold-catalyzed transformations drags our interest. The main challenge of this chemistry remains in the linear geometry of gold(I) catalyst which is currently the main oxidation state of gold in homogeneous catalysis. Gold(III) complexes are a promising alternative to improve the enantioselectivity because of their square planar geometry that brings closer the chiral information from the coordination site.In 2009, the groups of Echavarren and Helmchen had published “Prins type” cyclisation reactions from 1,6-enynes in presence of a carbonyl and a achiral gold catalyst. Depending of the scaffold of the 1,6-enynes two different functionalized heterocycles can be obtained, respectively bicyclic or tricyclic molecules with an excellent diastereoselectivity. In collaboration with the Toste's group, we first tested chiral (biphenyl)Au(III)Cl complexes. Even though the yields were good only few inductions of chirality were observed. We have also tested other chiral NHCAu(I)Cl complexes and we were able to increase the enantiomeric excesses to 56% and 52%. For the Helmchen's “Prins type” cyclisation reaction, the scope of the enantioselective version was evaluated and 13 examples had been synthetized with enantiomeric excesses from 14% to 82%. The crystallizations in MeOH gives highly enriched enantiomers used to determine the sense of the enantioselectivity of this transformation via circular dichroism analysis.In a second project, we investigated the reactivity of aldehyde-ynes in the presence of a nucleophile. 3,4-dihydro-1H-[1,4]oxazino[4,3-a]indole derivatives, which exhibit a wild range of biological properties, could be easily obtained from functionalized indole-2-carbaldehydes. This project was conceived on previous work of the group on the synthesis of isochromene and the enantioselective version reported by Slaughter in 2012. To the best of our knowledge, this unprecedented enantioselective gold-catalyzed transformation involving an aldehyde-yne as starting material was the only one reported so far. We were pleased to discover that the association of IPrAu(MeCN)BF4 with an alcohol led to a remarkable selectivity to access oxazinoindoles (21 examples, yields up to 96%) and could be optimized under asymmetric conditions with enantiomeric excesses up to 90%. The absolute configuration of the formed stereocenter was determined by circular dichroism. We have also started to develop an Au(I)-catalyzed C-C bond formation through a domino Friedel-Crafts-type addition/carbocyclization reaction. This work is based on the work of Grela's group in 2018 for the introduction of alcohols. Preliminary results using a gold(I) complex are promising (e.e. up to 51%). We also found that the 6-exo-dig product could be rearranged via a 6-enolendo-exo-trig cyclization.