Thèse soutenue

Identification et caractérisation de formes rares de surcharge en fer : analyses structurales et fonctionnelles de la ferroportine et étude de la régulation à distance du gène SLC40A1
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Auteur / Autrice : Kevin Uguen
Direction : Gérald Le Gac
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Génétique, génomique, bioinformatique
Date : Soutenance le 15/12/2022
Etablissement(s) : Brest
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique, génomique fonctionnelle et biotechnologies (Brest, Finistère)
Jury : Président / Présidente : Claude Férec
Examinateurs / Examinatrices : Gérald Le Gac, Claude Férec, Amélie Piton, Delphine Meynard, Isabelle Callebaut, Laurent Gouya, Eric Soler
Rapporteurs / Rapporteuses : Amélie Piton, Delphine Meynard

Résumé

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La ferroportine (FPN1) est le seul exportateur de fer connu chez les mammifères. Cette protéine de 12 domaines transmembranaires fait partie de la famille des transporteurs MFS (« Major Facilitator Superfamily ») et est régulée négativement par l’hepcidine. Les mutations dans le gène SLC40A1 codant FPN1 sont responsables de deux phénotypes distincts, la maladie de la ferroportine et l’hémochromatose de type 4, en fonction de l’impact fonctionnel des variations : perte ou gain de fonction. A ce jour, plus de 60 variations, quasi-exclusivement faux-sens, sont décrites dans la littérature. Durant ma thèse, je me suis d’abord attaché à mieux rendre compte de l'hétérogénéité allélique au locus SLC40A1. Au travers d’une analyse exhaustive de la littérature, j’ai réalisé une interprétation clinique, structurale et fonctionnelle d’un ensemble de 65 variants rares à très rares et proposé des corrélations génotype-phénotype originales dans le cadre d’un premier article et de la création d’une base de données spécialisée. J’ai caractérisé huit nouvelles variations faux-sens identifiées dans le cadre de différentes collaborations nationales avec, à la clé, la description de nouveaux mécanismes physiopathologiques associant perte et gain de fonction. Des analyses structurales basées sur les structures tridimensionnelles de FPN1 chez l’homme et la bactérie (BbFPN) m’ont permis d’expliquer cette ambivalence et de révéler des aspects nouveaux du mécanisme d’export du fer chez l’homme et de sa régulation par l’hepcidine. Ces différents points seront à la base de deux autres publications originales. Enfin, j’ai exploré les possibles mécanismes de régulation à distance du gène SLC40A1, à travers la combinaison d’études in silico et de validations in vitro (tests luciférase, capture de la chromatine, édition génique).