Rôle des circuits hippocampo-préfrontaux dans la consolidation de la mémoire de peur

Role of hippocampo-prefrontal circuits in fear memory consolidation

• Auteur / Autrice : Pierre Feugas
• Direction : Cyril Déjean
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 19/12/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie de la plasticité neuronale (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Yann Humeau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Arthur Leblois
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sidney Irwin Wiener, Valérie Doyère

Mots clés

Mots clés contrôlés

Peur

Analyse comportementale

Réseaux neuronaux (physiologie)

Hippocampe (anatomie)

Cortex préfrontal

Mots clés libres

Peur

Mémoire

Cortex préfrontal

Hippocampe

Consolidation

Circuits

Fear

Memory

Prefrontal cortex

Hippocampus

Consolidation

Circuits

Résumé

Durant une tâche de conditionnement auditif pavlovien, les souris apprennent à associer un son avec un choc électrique. A la suite de cet apprentissage nous avons observé une population de neurones dans le cortex préfrontal qui synchronisent leur activité sur la phase ascendante d’oscillations 4Hz pendant l’expression de la peur, population que nous avons nommée “neurones des assemblées” (NA). Nous supposons que cette activation synchrone est la représentation corticale de la mémoire associative consolidée. La partie ventrale de l’Hippocampe (HPCv) apparaît comme une région candidate à l’orchestration de cette consolidation. En effet, la théorie de consolidation systémique indique que les représentations mnésiques seraient initialement stockées dans l’hippocampe avant de migrer vers le cortex préfrontal (CPF) pour être retenues à long terme. La partie ventrale de l’Hippocampe est spécifiquement impliquée dans le traitement de la mémoire émotionnelle et il existe une connection monosynaptique avérée entre la région CA1 de l’HPCv et le CPF. Il est aussi possible d’observer dans le CA1 des oscillations à haute fréquence du potentiel de champ, appelés ondes et ondulations aiguës ou ripples. Ces événements pourraient être impliqués dans la consolidation de la mémoire de peur de par leur capacité à activer de manière synchrone des populations de neurones cibles, renforçant ainsi leurs poids synaptiques. Pour tester cette hypothèse nous avons réalisé des enregistrements électrophysiologiques in-vivo de l’activité extracellulaire des cellules et des potentiels de champs et dans le CPF et l'HPCv durant les tâches comportementales et le sommeil des animaux. Nous avons observé que les neurones du CPF participant à trace mnésique sont co-activés de manière spécifique autour des ripples durant le sommeil suivant l’apprentissage, indiquant que les ripples jouent un rôle dans la consolidation de la mémoire de peur. Pour étudier le rôle causal des ripples sur la consolidation, nous avons réalisé une manipulation optogénétique afin d’inhiber la voie HPCv-CPF durant les ripples à l’aide d’un système en boucle fermée. Nous avons développé et mesuré l'efficacité de ce système à l’aide de plusieurs index de performance jusqu'à l'obtention de paramètres adéquats pour la stimulation optogénétique. L'inhibition de la voie HPCv-CPF durant le sommeil suivant l’apprentissage induit une réduction de l’expression comportementale de la peur, indiquant l’implication de cette voie ainsi que des ripples dans la consolidation de la mémoire de peur

Following a pavlovian fear conditioning (FC) task, mice learn to associate a sound with an electric shock. Concurrent with this learning we observed a subset of neurons in the dorso-medial prefrontal cortex (dmPFC) that show synchronous activation on the ascending phase of 4Hz oscillations during fear expression, we named them “assembly neurons” (AN). We hypothesize that this synchronous activation is the cortical representation of the consolidated associative memory. The ventral part of the hippocampus (vHPC) appears as a likely candidate to orchestrate this memory consolidation. Systems consolidation theory posits that memory formation starts in the hippocampus before being transferred to cortical regions for long term retention. The ventral region is specifically implicated in emotional memory and a monosynaptic connection exists between its CA1 field and the PFC. The CA1-field of the vHPC is also the source of high frequency sleep oscillations called Sharp-wave-ripples. These events could act as the supporting mechanism for consolidation, synchronously activating neurons in downstream regions and strengthening their synaptic weights.To test this hypothesis we used in vivo extracellular electrophysiological recordings of single-units and large-field potentials in the PFC and vHPC during sleep and awake behavior. We found that PFC neurons participating in the memory trace display increasing and specific co-activity around sharp-wave ripples (SWRs) throughout post-conditioning sleep, thus highlighting the role of Sharp wave ripples in the consolidation of fear memory. To investigate the causal role of ripples on fear memory consolidation we used optogenetics to inhibit the pathway from vHPC to PFC during ripples using a closed-loop system. We designed and tested the efficiency of a closed-loop system using measures of performances until we obtained results satisfying our conditions of stimulation. Inhibiting the vHPC-dmPFC pathway during post-conditioning sleep induced a decrease of freezing behavior compared to control animals, indicating the role of this pathway and SWRs in fear memory consolidation