Nouveaux acteurs impliqués dans le remodelage tissulaire associé à la fibrillation auriculaire

New actors involved in cardiac tissue remodeling associated with atrial fibrillation.

• Auteur / Autrice : Bastien Guillot
• Direction : Olivier Bernus
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie Cellulaire et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 13/12/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche cardio-thoracique de Bordeaux
• Jury : Président / Présidente : Sylvain Richard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Bernus, Delphine Mika
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sylvain Richard, Ange Maguy

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cycle de Krebs

Études cliniques

Arythmie

Fibrillation auriculaire

Métabolisme

Mots clés libres

Métabolisme

Remodelage cardiaque

Fibrillation atriale

Metabolism

Atrial fibrillation

Cardiac remodeling

Résumé

La fibrillation atriale (FA) est l’arythmie cardiaque la plus courante chez l’homme et est associée à une augmentation de la morbidité et de la mortalité. Elle est également associée au vieillissement de la population, c’est pourquoi son incidence ne cesse de croître chaque année. Cependant, les mécanismes associés au développement et au maintien de la FA restent encore peu connus. De plus, les thérapies visant à traiter la FA ne sont pas efficaces à 100% et peuvent présenter des effets indésirables. C’est dans ce contexte que les mécanismes de la FA ont été étudiés dans le cadre de cette thèse afin d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.Un modèle de brebis en FA persistante (FAp) a été mis en place au sein de notre institut afin d’étudier les propriétés électrophysiologiques des oreillettes droites (ODs) de brebis. Les résultats obtenus dans une première étude ont démontré un remodelage électrique cependant non significatif chez ces brebis FA comparé aux brebis Sham. Ces résultats sont cohérents avec les données de la littérature, mais ils ont surtout mis en évidence un remodelage métabolique prononcé et non-décrit jusqu’à présent. Celui-ci a été évalué par la perfusion du succinate (10 mM) qui est un métabolite produit par le cycle de Krebs, et qui a été retrouvé en forte concentration chez les patients en FAp. Ainsi, le succinate a engendré des perturbations de l’électrophysiologie des ODs, et créé des hétérogénéités de repolarisation et de conduction favorisant la survenue d’arythmies. De plus, cette étude a permis de démontrer l’expression du récepteur GPR91 spécifique du succinate au sein du tissu atrial et du nœud sinusal. L’activation de ce récepteur a modifié la repolarisation et la conduction des ODs et a également augmenté la vulnérabilité à la FA. Cette première étude a permis de démontrer qu’à faibles concentrations, le succinate facilite le déclenchement de la FA par son effet ligand au récepteur GPR91, et qu’à plus fortes concentrations, il entraîne une stabilisation de la FA, en lien avec une surproduction de ROS mitochondriaux, démontrant ainsi l’implication du métabolisme dans la stabilisation de la FA.Une seconde étude s’est intéressée à l’implication de la protéine Epac1 dans les mécanismes associés à la FA.Ainsi, lors de l’inhibition génétique ou pharmacologique d’Epac1 (par l’AM-001), l’inductibilité à la FA a considérablement diminué, alors que l’inhibition d’Epac2 n’a pas modifié la vulnérabilité à la FA. Ces résultats ont conduit à l’exploration du potentiel rôle anti-arythmique de l’inhibition d’Epac1 par l’AM-001 dans les oreillettes gauches (OGs) de brebis, qui a démontré des propriétés préventives et curatives dans un contexte de FA aigüe lors la perfusion d’acétylcholine qui est connu pour ses propriétés pro-arythmiques.Enfin une dernière étude préliminaire a permis de mettre en évidence un remodelage électrique et métabolique associé au vieillissement, et potentiellement impliqué dans les mécanismes de la FA. Cette troisième partie a également été consacrée au développement de la cartographie optique voltage/calcium afin de permettre l’étude simultanée des potentiels d’action optiques et des transitoires calciques. En effet, les trois études décrites précédemment ont suggéré un rôle central du calcium dans les mécanismes d’arythmies, c’est pourquoi cette nouvelle technique permettra d’améliorer notre compréhension des mécanismes associés à la FA.Pour conclure, ces travaux ont permis d’identifier de nouvelles voies de signalisation et de nouveaux mécanismes impliqués dans l’initiation et le maintien de la FA, ouvrant donc la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Atrial fibrillation (AF) is the most common cardiac arrhythmia in humans and is associated with increased morbidity and mortality. It is also associated with ageing, which is why its incidence is increasing every year. However, the mechanisms associated with AF development and maintenance are still poorly understood. In addition, AF therapies are not 100% efficient and may have limiting side effects, making it difficult to treat AF. It is within this context that the AF mechanisms were studied in this thesis in order to identify new therapeutic targets. A persistent AF sheep model (AFp) was created at the institute to study the electrophysiological properties of the sheep right atria (RA). The results obtained in a first study showed an electrical remodeling, but not significant, in these FAp sheep compared to the Sham sheep. These results are consistent with the published literature, but more importantly, they showed a pronouncedand previously undescribed metabolic remodeling. This remodeling was evaluated by the perfusion of succinate (10mM), a metabolite produced by the Krebs cycle, and which was previously found in high circulating concentrations in AFp patients. In our experiments, succinate caused disturbances in RA e sinus node. Activation of this receptor altered the repolarization and conduction of RAs and also increased AF susceptibility. This first study demonstrated that at low concentrations succinate facilitates AF initiation through its ligand effect on the GPR91 receptor, and that at higher concentrations it leads to AF stabilization, in association with an overproduction ofmitochondrial ROS, thus demonstrating the involvement of metabolism in AF stabilization.The second study focused on the involvement of the Epac1 protein in the AF mechanisms. When Epac1 was genetically or pharmacologically inhibited (by AM-001), AF inducibility was significantly reduced, whereas inhibition of Epac2 did not lead to any change in AF vulnerability. These results led to the exploration of the potential anti-arrhythmic role of Epac1 inhibition by AM-001 in sheep left atria (LAs), which demonstrated preventive and curative properties in the context of acute AF upon infusion of Ach, which is known to have pro-arrhythmic properties.Finally, a preliminary study highlighted an electrical and metabolic remodeling associated with ageing, and potentially involved in the AF mechanisms. This third part was also dedicated to the development of dual voltage/calcium optical mapping in order to allow the simultaneous study of optical action potentials and calcium transients. Indeed, the three studies described previously have suggested a prominent role for calcium in arrhythmia mechanisms, so this new technique will improve our understanding of the AF mechanisms.In conclusion, this work has identified new signaling pathways and mechanisms involved in the initiation and maintenance of AF, thus opening the door to new therapeutic approaches