Efficacité d’une combinaison antirétrovirale comprenant le raltegravir pour le traitement des personnes vivant avec le VIH et traitées pour une tuberculose : mise en perspective à partir de données d’essais cliniques

Efficacy of raltegravir-based regimens for antiretroviral treatment of people with HIV and tuberculosis in low - and middle-income countries : insight from clinical trials

• Auteur / Autrice : Nathalie de Castro
• Direction : Olivier Marcy, Beatriz Grinsztejn
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Fabrice Bonnet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurence Meyer, Yazdan Yazdanpanah, Marcel Yotebieng
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Kelly Dooley, Jean-François Etard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antituberculeux

Médicaments anti-VIH

Interactions médicamenteuses

Antirétroviraux

Inhibiteurs de l'intégrase du VIH

Tuberculose

Infections à VIH

Mots clés libres

Raltégravir

VIH

Traitement antirétroviral

Pays du sud

Tuberculose

Tuberculosis

Raltegravir

Antiretroviral treatment

HIV

LMICs

Résumé

Chez les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) et la tuberculose, la gestion du traitement antirétroviral (ARV) est complexe en raison des interactions médicamenteuses avec la rifampicine, l'un des principaux antituberculeux. L'objectif de cette thèse était d'évaluer si le raltegravir, un inhibiteur d’intégrase (INI), pourrait être proposé dans cette situation. Cette thèse s'appuie principalement sur les résultats de l’essai ANRS 12300 Reflate TB2. Il s’agissait d’un essai de phase III, en ouvert, randomisé, de non-infériorité, mené entre 2015 et 2018 au Brésil, en Côte d’Ivoire, en France, au Mozambique et au Vietnam. Au total, 460 PVVIH traitées pour tuberculose et naïves de traitement antirétroviral ont reçu du raltégravir 400 mg deux fois par jour, ou de l’éfavirenz, tous deux en association avec le ténofovir et la lamivudine. À l’inclusion, la médiane de lymphocytes T CD4+ était de 103/mm3 et la médiane de charge virale VIH-1 de 5,5 Log10 copies/mL. À la semaine 48, 140 (61 %) participants sous raltégravir et 150 (66 %) participants sous éfavirenz avaient un ARN VIH-1 < 50 copies/mL ; différence : -5,2 % ; IC à 95 % -14,0 à +3,6 ; marge de non-infériorité 12 %) ; la non-infériorité n'a donc pas été démontrée. La proportion de patients avec une adhésion au traitement ARV <95% était de 43 % sous raltégravir et de 27 % sous éfavirenz (p < 0,0001). Les taux d'événements indésirables étaient similaires dans les deux bras. Pour mieux comprendre les déterminants du succès virologique et de l'adhésion aux ARV, nous avons réalisé une analyse secondaire chez 444 participants avec des données d'adhésion disponibles. Sur 48 semaines, 290/444 (65 %) participants avaient une observance ≥ 95 %. Le sexe féminin, le niveau d’ARN VIH-1 < 100.000 copies/mL à l’initiation des ARV et l’observance ≥ 95 % étaient indépendamment associés au succès virologique. Le nombre de comprimés ARV était le seul facteur associé une observance ≥ 95 %. Nous avons fusionné les données de l'essai ANRS 12180 Reflate TB (2009-2011) avec les données de l'essai ANRS 12300 Reflate TB2 afin d'analyser les différences entre pays. L’essai ANRS 12180 Reflate TB était un essai randomisé de phase II, évaluant deux doses de raltégravir et l’éfavirenz chez des PVVIH majoritairement brésiliennes avec une tuberculose. Le taux de succès virologique à la semaine 48 dans le groupe raltégravir 400 était de 76 %, similaire à celui des groupes éfavirenz ou raltégravir 800. Nous avons inclus 550 participants dans l’analyse poolée (97 de l'essai de phase II et 453 de l'essai de phase III):140 venaient du Brésil, 170 de Côte d'Ivoire, 129 du Mozambique et 111 du Vietnam. Les médianes de charge virale à l’inclusion et les taux de succès virologique étaient respectivement 4,9, 5,6, 5,3 et 5,6 Log10 copies/mL et 105/140 (75,0 %), 99/170 (58,2 %), 84/129 (65,1 %) et 74/111 (66,7 %) au Brésil, en Côte d'Ivoire, au Mozambique et au Vietnam (p<0,0001 et p=0,0217). Une charge virale < 100,000 copies était le seul facteur indépendamment associé au succès virologique. Cette analyse a également montré la non-infériorité du raltégravir par rapport à l'éfavirenz avec 177/277 (63,9%) patients sous raltégravir et 185/273 (67,8%) sous éfavirenz en succès virologique à la semaine 48 (différence -3,9% (-11,8% ; 4,1 %)). Cette thèse montre que le raltégravir pourrait être utilisé pour traiter les PVVIH ayant une tuberculose. Pour les niveaux de charge virale les plus élevés, l’efficacité virologique était inférieure à ce qui est attendu avec le raltégravir et l'éfavirenz, notamment lorsque l'observance était suboptimale. L'analyse des données des programmes de lutte contre le VIH et la tuberculose dans chaque pays est essentielle, en particulier avec le déploiement récent dans les pays à revenu faible et intermédiaire d’un autre INI, le dolutegravir.

In people with HIV (PWH) and tuberculosis, management of antiretroviral therapy (ART) is complex due to drug-drug interactions between antiretrovirals and rifampicin, one of the main tuberculosis drugs. The objective of this thesis was to evaluate if the integrase strand transfer inhibitor (INSTI) raltegravir could be proposed for ART in PWH treated concomitantly for tuberculosis. The thesis work is based mostly on the ANRS 12300 Reflate TB2 trial. It was an open-label, randomised, non-inferiority phase III trial, conducted between 2015 and 2018 in Côte d'Ivoire, Brazil, France, Mozambique and Vietnam. Overall, 460 ART-naïve HIV-1-infected adults with tuberculosis where randomized to receive either raltegravir 400 mg twice daily or efavirenz 600 mg once daily, both in combination with tenofovir and lamivudine. Patients’ median baseline CD4+ cell count was 103/mm3 and median plasma HIV-1 RNA was 5.5 Log10 copies/mL. At week 48, 140 (61%) participants on raltegravir- and 150 (66%) on efavirenz-based ART achieved virologic success (HIV-1 RNA<50 copies/mL; difference: -5.2%; 95% CI -14.0 to +3.6; non-inferiority margin 12%), non-inferiority was not shown. The proportion of participants with sub-optimal adherence (pill count adherence ratio <95%) was 43% on raltegravir and 27% on efavirenz (p<0.0001). Rates of adverse events were similar in both arms. To better understand determinants of virologic success and adherence, we conducted a secondary analysis in 444 participants with adherence data available. Over 48 weeks, 290/444 (65%) participants had a pill count adherence ratio ≥95%. Female sex, baseline HIV-1 RNA levels <100,000 copies/mL and pill count adherence ratio ≥95% were independently associated with virologic success. Antiretroviral pill burden was the only factor associated with pill count adherence ratio ≥95%. We pooled data from the ANRS 12180 Reflate TB phase II trial (2009-2011) with data from the ANRS 12300 Reflate TB2 trial to further explore differences between countries participating to both trials. ANRS 12180 Reflate TB trial was a multicentre, open-label, randomized, phase II trial, where 153 ART-naïve PWH with tuberculosis from Brazil or France were randomised to receive raltegravir (400 or 800 mg twice daily) or efavirenz (600 mg once daily), in combination with tenofovir and lamivudine. Virologic suppression at week 48 with raltegravir 400 mg twice daily was 76%, which was similar to efavirenz or raltegravir 800 twice daily. We included 550 participants (97 from the phase II and 453 from the phase III trial) in the pooled analysis: 140 from Brazil, 170 from Côte d’Ivoire, 129 from Mozambique and 111 from Vietnam. Median baseline HIV-1 RNA and virologic success rates were 4.9, 5.6, 5.3, and 5.6 Log10 copies/mL and 105/140 (75.0%), 99/170 (58.2%), 84/129 (65.1%) and 74/111 (66.7%) in Brazil, Côte d’Ivoire, Mozambique and Vietnam, respectively (p<0.0001 and p=0.0217). Lower baseline HIV-1 RNA was the only factor independently associated with virologic success. This analysis also showed the non-inferiority of raltegravir compared to efavirenz at week 48 with 177/277 (63.9 %) patients on raltegravir and 185/273 (67.8%) on efavirenz achieved virologic success (difference -3.9% (-11.8%; 4.1%)). This thesis shows that raltegravir-based ART could be used to treat PWH with tuberculosis. However, in participants with high HIV RNA, virologic efficacy rates were lower than expected both with raltegravir and efavirenz, especially when adherence was suboptimal. Further analyzing data from national HIV and tuberculosis programs on virologic success rates in PWH with tuberculosis is therefore key, especially with the recent roll out of the second generation INSTI dolutegravir in low- and middle-income countries.