Network dynamic of basal ganglia circuits in normal and parkinsonian conditions
Dynamique du circuit des ganglions de la base en conditions normal et parkinsonienne
Résumé
Basal ganglia (BG) circuits are involved in different functions from movement control to cognitive/motivational processes. The loss of dopamine (DA) in these circuits triggers Parkinson’s disease (PD) characterized by devastating motor impairments known as akinesia and bradykinesia. In addition to DA depletion, PD patients present an early serotonergic (5-HT) alterations at the level of the BG nuclei.5-HT modulates the activity of BG circuitry by acting on a large variety of 5-HT receptor subtypes. Among them, the 5-HT2A receptor is expressed in both motor and associative/limbic territories of the BG nuclei being implicated in regulation of motor, automatisms, executive and cognitive functions. In addition, 5-HT2A receptors may also play a role in diseases linked to BG dysfunction as PD. However, precise information about the rôle of the 5-HT2A receptor within the BG circuits is lacking.Therefore, in the first part of my PhD, we investigated the specific contribution of 5-HT2A receptors on the dynamic response of BG output nuclei to motor and medial prefrontal (mPF) cortical information. For that purpose, in vivo single-unit extracellular recordings of lateral and medial substantia nigra pars reticulata (SNr) neurons along with simultaneous electrical stimulation of the motor and mPF cortex were used to assess the effect of 5-HT2A receptor activation/blockade. The results showed a topographical-dependent dissociation in the effects triggered by the 5HT2A agonist TCB-2, which specifically increased the medial SNr neuron activity and had preferential action on the mPF cortical information processing through the striato-nigral direct pathway. These findings provide novel evidences about the specific signature of 5-HT2A receptors in the dynamic regulation of BG circuits.The second part of my PhD was focus on the sutdy of BG dynamics in pathological conditions. In PD, dopaminergic therapy such as the administration of the precursor levodopa reduces the symptomatology and improves movement execution in the early stage of the disease but quickly triggers abnormal and involuntary movements known as levodopa-induced dyskinesias (LID). LID are very debilitating and refractory to any further drug treatment. Hence, understanding the neuronal mechanism underlying LID is fundamental to develop new therapeutic strategies. Recent studies have shown that LID are caused by excessive neuronal activity in the striatum, however, how such striatal activity impacts BG downstream circuits such as the external globus pallidus (GPe) to generate LID is still unknown. In addition, a subpopulation of GPe neurons called the arkypallidal (Arky-GPe) neurons, directly form a negative feedback loop with the striatum to powerfully controls action inhibition in normal conditions. Importantly, the activity and contribution of this GPe action-suppressing pathway during LID is totally unknown.For these reasons, the objective of this project was to characterize the dynamic changes ofactivity present in Arky-GPe neurons across different disease states, going from healthy condition to the pathophysiological states of PD and LID. In this work, we used optical methods (I.e. fiber photometry and miniscope) to monitor in vivo the calcium activity of Arky-GPe neurons across different motor and disease states. Having characterized the abnormal change of activity we then used optogenetic manipulation to test their causal contribution to LID generation. We found that optogenetic reactivation of Arky-GPe during LID reduces hyperkinetic behavior and promote normal-like motor behaviour. These results pave the way to understand the complex mechanisms involved in the generation and maintenance of LID.
Les circuits des ganglions de la base (BG) sont impliqués dans différentes fonctions allant du contrôle des mouvements aux processus cognitifs/motivationnels. La perte de dopamine (DA) dans ces circuits déclenche la maladie de Parkinson (MP) caractérisée par des déficiences motrices dévastatrices connues sous le nom d'akinésie et de bradykinésie. En plus de la déplétion en DA, les patients atteints de la MP présentent une altération sérotoninergique (5-HT) précoce au niveau des noyaux des GB.La 5-HT module l'activité des circuits des GB en agissant sur une grande variété de sous-types de récepteurs 5-HT. Parmi eux, le récepteur 5-HT2A est exprimé dans les territoires moteurs et associatifs/limbiques des noyaux BG ainsi que dans la régulation des fonctions motrices, automatiques, exécutives et cognitives. De plus, il a été montré que les récepteurs 5-HT2A pourraient jouer un rôle dans des maladies liées à un dysfonctionnement des GB comme la MP. Cependant, des informations précises sur le rôle des récepteurs 5-HT2A dans ces circuits sont encore manquantes.Par conséquent, dans la première partie de mon projet de thèse, nous nous sommes intéressés à la contribution de ces récepteurs sur la réponse dynamique des noyaux de sortie des GB aux aires corticales motrice et préfrontale (mPF). Dans le but d’évaluer l’effet de l’activation ou du blocage des récepteurs 5-HT2A, nous avons réalisé des enregistrements extracellulaires in vivo sur les neurones latéraux et médians de la substance noire pars reticulata (SNr) combinés à une stimulation électrique du cortex moteur ou préfrontal médian. Les résultats ont montré une dissociation topographique-dépendante dans les effets induit par le TCB-2, un agoniste 5HT2A. Ce dernier ayant spécifiquement augmenté l'activité des neurones de la SNr médiane et agit sur le traitement de l'information corticale venant du mPF par la voie directe striato-nigrée. Ces résultats fournissent des preuves de la signature spécifique des récepteurs 5-HT2A dans la régulation dynamique des circuits des GB.Dans la deuxième partie de mon doctorat nous nous sommes intéressés à la dynamique des GB en conditions pathologiques. Au stade précoce de la MP, l'administration du précurseur de la DA, L-DOPA, réduit les symptômes en améliorant l'exécution des mouvements mais déclenche rapidement des mouvements anormaux et involontaires connus sous le nom de dyskinésies induites par la L-DOPA (LID). Les LID sont très invalidantes et réfractaires à tout autre traitement médicamenteux. Il est donc fondamental de comprendre les mécanismes neuronaux qui sous-tendent les LID afin de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. De récentes études ont montré que les LID sont causées par une activité neuronale aberrante dans le striatum, cependant, on ne sait toujours pas comment cette dernière affecte les circuits des GB. En outre, il est connu que les neurones arkypallidaux du GPe (Arky-GPe) forment directement une boucle négative vers le striatum contrôlant l'inhibition de l'action en conditions normales. Cette activité en conditions pathologiques étant encore inconnue, ce projet a eu pour objectif de caractériser les changements d'activité des Arky-GPe à travers différents stades, état sain, MP et LID. Dans ce travail, nous avons utilisé des méthodes de photométrie par fibre et miniscope afin de mesurer et suivre in vivo l'activité calcique des neurones cibles. Après avoir caractérisé leurs changements d'activité, nous avons testé leur contribution causale dans la génération des LID. Pour cela nous avons directement manipulé ces neurones grâce à des méthodes d’activation optogénétiques et constaté une diminution de la sévérité des dyskinésies et une restauration d’un comportement moteur pseudo-normal. Ces résultats ouvrent la voie à la compréhension des mécanismes complexes impliqués dans la genèse et le maintien des LID, étape indispensable pour concevoir le développement de nouvelles cibles thérapeutiques.
Origine : Version validée par le jury (STAR)