Contribution spatio-temporelle de la dopamine dans l’exécution de mouvements dirigés vers un but chez le rat

Spatio-temporal contribution of Dopamine in the execution of Goal-directed movement in rats

• Auteur / Autrice : Sophie Gauthier
• Direction : Nicolas Mallet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 13/12/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des Maladies Neurodégénératives
• Jury : Président / Présidente : Catherine Le Moine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Le Moine, Eric Burguière, Emmanuel Valjent
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Eric Burguière, Emmanuel Valjent

Mots clés

Mots clés contrôlés

Aire motrice

Imagerie

Neurones

Mécanique animale

Corps strié

Maladie de Parkinson

Dopamine

Mots clés libres

Dopamine

Striatum

Comportement moteur

Maladie de Parkinson

Boucle cortico - ganglion de la base

Imagerie calcique

Dopamine

Striatum

Motor Behavior

Parkinson's disease

Cortico-Basal ganglia loop

Calcium imaging

Résumé

La capacité à produire des mouvements adaptés à notre environnement est cruciale dans notre vie quotidienne. Des années de recherche pour comprendre cette fonction capitale à notre survie ont ainsi placé la dopamine (DA) au centre des processus de sélection et d’exécution des mécanismes moteurs. Cette fonction capitale s’illustre clairement dans la maladie de Parkinson (MP), où la mort des neurones dopaminergiques induit des déficits moteurs marqués tels qu’une difficulté à initier les mouvements (akinésie) et leur ralentissement (bradykinésie). Cependant, les mécanismes neuronaux qui sous-tendent ses comportements moteurs, ainsi que la contribution spatio-temporelle de la DA dans ces processus ne sont pas totalement élucidés. Cette thèse a eu pour objectif d’apporter des réponses à ses questions fondamentales.Dans une première partie de mon projet, nous avons développé une tache motrice de type ‘reach-and-grasp’ dans laquelle les rats doivent appuyer avec leurs pattes sur le bon levier (gauche ou droit) suivant un stimulus auditif (son grave ou aigu), afin d’obtenir une récompense (sucrose 5%). Nous avons ensuite caractérisé ce comportement via l’utilisation d’approches lésionnelles irréversibles (acide iboténique) ou pharmacologiques réversibles (muscimol) associées à l’analyse des performances. Nos résultats montrent tout d’abord que les rats, bien que devenus experts suite à un apprentissage intensif utilisent toujours une stratégie d’exécution motrice ‘dirigée vers un but’. De plus, la réalisation optimale du mouvement dépendait de l’intégrité du cortex moteur et des structures de sortie des ganglions de la base, confirmant ainsi leur importance dans l’exécution de mouvements dextres dirigés vers un but. Cependant, ces régions, tout comme la région dorso-médiale du striatum (DMS), n’étaient pas indispensables pour la simple genèse du mouvement d’appui. A l’inverse, l’intégrité de la région dorso-latérale (DLS) était cruciale pour l’exécution d’un mouvement précis. Cette étude souligne ainsi le rôle clef du DLS dans la genèse des mouvements et questionne celui classiquement décrit du DMS (vs. du DLS) dans les mouvements dirigés vers un but.Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons étudié les conséquences du manque de DA sur l’exécution du mouvement. Pour cela, nous avons utilisé un modèle toxique de la MP via l’injection de 6-OHDA dans le striatum (STR) afin de caractériser le décours spatio-temporel de l’apparition des déficits moteurs. Nous avons tout d’abord montré en utilisant des senseurs à la DA que l’injection de 6-OHDA induit rapidement une diminution drastique de la libération de la DA striatale. Cependant, les déficits moteurs sont relativement modérés dans les minutes suivant l’injection. Ceux-ci ne sont par ailleurs présents que pour une déplétion dans le DLS (en opposition au DMS). Les symptômes s’aggravent dans les heures/jours suivant la lésion avec l’apparition d’une akinésie. Malgré cette sévérité, une amélioration des paramètres moteurs était possible. Ce temps de récupération était corrélé à l’étendue de la lésion, mais ne semble reposer sur une relocalisation fonctionnelle ou une récupération de la transmission dopaminergique. Pour mieux comprendre ces mécanismes de récupération, nous avons suivi l’évolution de l’activité calcique des neurones du STR chez des rats D1-cre et A2A-cre. Les résultats de cette deuxième étude questionnent l’importance de la dynamique temporelle de la transmission dopaminergique dans le contrôle du mouvement en temps réel. En revanche, ils semblent indiquer un rôle de la DA dans le maintien d’une activité neuronale essentielle pour l’exécution correcte du mouvement à une échelle de temps plus lente. Aussi, nos résultats illustrent les capacités de résilience du DLS face à l’absence de DA. La compréhension de ces mécanismes nécessitera des études complémentaires, mais pourrait apporter des idées novatrices pour développer de nouvelles pistes thérapeutiques.

The ability to produce movements adapted to our environment is crucial in our daily lives. Years of research to understand this function, which is crucial to our survival, have placed dopamine (DA) as key in the motor selection and execution processes. Indeed, beyond its role in the reward circuit, this neuromodulator is known to be central in motor control. This capital function is well-illustrated in Parkinson's disease (PD), where, the death of dopaminergic neurons induces severe motor symptoms, such as difficulty in initiating movements (akinesia), and their slowness (bradykinesia). Importantly, the neurophysiological mechanisms underlying motor execution, as well as the spatio-temporal contribution of DA in these processes are not fully elucidated. This PhD aimed at providing answers to these fundamental questions.In the first part of my PhD project, we developed a “reach-and-grasp” motor task, in which rat, after an auditory stimulus (low or high pitch), must press with its paw a lever (right or left) to obtain a reward (sucrose, 5%). Then, we characterized the neurophysiology via lesional approaches, either irreversible (ibotenic acid) or reversible (muscimol) associated with motor performance analysis. It allowed us to test the necessity of the motor cortex, the striatum (STR) and the basal ganglia output structures for this motor execution. Thus, we first demonstrated that after extensive learning, rats still used a ''goal-directed'' movement strategy. In addition, the optimal execution relies on the integrity of the motor cortex and output structures of basal ganglia. However, these regions, as well as the dorsomedial portion of the STR (DMS), were not critical for a lever press movement execution. On the opposite, the dorsolateral region (DLS) integrity was crucial for motor execution. These results thus highlight the necessity of the DLS for movement and questioned the standard description of the DMS function in goal-directed movement execution.In the second part of my PhD, we studied the effect of a lack of DA on dexterous movement execution. We mimicked neuronal death observed in PD via the injection of 6-OHDA in the STR. This aimed at characterizing the spatio-temporal dynamic of motor symptoms development. First, via the use of dopaminergic sensors, we showed that 6-OHDA lesioning induces a fast and drastic decrease of DA release following the injection. However, the motor deficits appear only in the minutes following the injection, and this, specifically during dopaminergic depletion in the DLS (as opposed to the DMS). Then, they worsen with the development of pronounced akinesia. Despite the severity of the syndromes, we observed a clear improvement of motor parameters in the following days. This recovery was correlated to the extent of the dopaminergic lesion but does not seem to rely on a functional relocation, nor on a recovery of the dopaminergic transmission. Thus, to better understand this recovery, we monitored the calcium activity of STR projection neurons in D1-cre and A2A-cre rats. These results question the necessity of fast-scale DA dynamics to control online motor execution. In contrast, DA transmission at a slower time scale seems to be important for the reinforcement and the maintenance of the striatal neuronal activity that is necessary for optimal motor execution. Additionally, our results illustrate the resilience capacity of the DLS to the lack of DA. Understanding the compensatory mechanisms will require further investigations, but its characterization could bring innovative ideas to develop new therapeutic strategies for PD.