Synthèse de nucléolipides oléogélifiants : conception de nanosystèmes innovants pour le traitement des intoxications à l’ypérite

Synthesis of oleogelator nucleolipids : design of innovative nanosystems for the treatment of mustard poisoning

• Auteur / Autrice : Arthur Klufts-Edel
• Direction : Sylvie Crauste-Manciet, Valérie Desvergnes
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 24/10/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Acides Nucléiques : Régulations Naturelle et Artificielle
• Jury : Président / Présidente : Thierry Douki
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Genin, Loïc Stefan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Thierry Douki, Yves Génisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gels supramoléculaires

Nucléolipides

Mots clés libres

Gels

Nucléolipides

Bioinspiration

Couplage

Supramoléculaire

Coupling

Nucleolipid

Bioinspiration

Gel

Supramolecular

Résumé

Plus de 100 ans après sa première utilisation massive lors la 1ère guerre mondiale et malgré une menace toujours présente, il n'existe pas d'antidote à l’ypérite (gaz moutarde). C’est dans ce contexte que le projet NEOMAY propose la conception d’une formulation galénique de type nanoémulsion multiple E/H/E (eau dans huile dans eau) dite "all in one" car véhiculant différents principes actifs. Son caractère innovant réside dans la phase huileuse, constituée d’un oléogel supramoléculaire issu de l'assemblage de molécules oléogélifiantes de type nucléolipides. Ce gel stabiliserait les phases internes et permettrait d’encapsuler les substances actives lipophiles. La conception de telles molécules s’est voulue bioinspirée puisque la Nature propose une large variété d’hybrides amphiphiles. Parmi eux, les nucléolipides composés d’un acide nucléique (nucléobase, nucléoside, nucléotide, oligonucléotide) lié de manière covalente à un lipide, ont révélé des propriétés d’autoassemblages uniques permettant la formation d’hydrogels ou d’organogels à l’issue de la construction d’un réseau supramoléculaire via l'association d'interactions faibles. Aucun oléogel de ce type n'a été décrit dans la littérature. Définis par un état semi-solide et constitués de molécules de faible poids moléculaire et d’une phase continue (eau, solvant organique ou plus rarement huile), les gels supramoléculaires sont pour la plupart issus d'une découverte fortuite. La découverte par sérendipité du premier NL oléogélificateur par notre équipe a permis de mettre en évidence le rôle crucial d’un lien lipide-nucléoside de type 1,4-dicétone pour la gélification dans le Miglyol 812N®. Dans le but de dégager un éventuel rationnel entre la structure du NL et les propriétés gélifiantes, une variation méthodique du lien dicarbonylé a été effectuée pas à pas menant à la synthèse de deux familles de NLs à savoir les 1,4-diesters et les 1,4-ester-amides. Les propriétés gélifiantes uniques des NLs de type ester-amide ont permis de proposer des hypothèses quant au rôle majeur d’un lien présentant à la fois un donneur et un accepteur de liaisons H. Ces travaux ont conduit à la découverte et la caractérisation de plusieurs oléogels supramoléculaires nucléolipidiques présentant les qualités requises (stabilité, biocompatibilité) pour le projet NEOMAY. D’autres applications d'intérêt militaire de défense restent encore à explorer comme la décontamination de surfaces, peau et matériels, à d'autres armes chimiques (lewisite, organophosphorés de 4ème génération) mais également dans des domaines industriels plus larges (explosifs, carburants) seront envisageables.

More than 100 years after its first massive use during the first World War, and despite the constant threat, there is no antidote to mustard gas. It is in this context that the NEOMAY project proposes the design of a galenic formulation of a multiple W/O/W (water in oil in water) nanoemulsion type known as “all in one” because it carries different active ingredients. Its innovative character lies on the oil phase, which is made up of a supramolecular oleogel resulting from the assembly of nucleolipid-type oleogelating molecules. This gel would stabilize the internal phases and allow the encapsulation of lipophilic active substances. The design of such molecules was intended to be bioinspired since Nature offers a wide variety of amphiphilic hybrids. Among them, nucleolipids composed of a nucleic acid (nucleobase, nucleoside, nucleotide, oligonucleotide) covalently linked to a lipid, revealed unique self-assembly properties allowing the formation of hydrogels or organogels after the construction of a supramolecular network via the association of weak interactions. No such oleogels have been described in the literature. Defined by a semi-solid state and consisting of a low molecular weight molecule and a continuous phase (water, organic solvent or more rarely), supramolecular gels are mostly the result of serendipity. The serendipitous discovery of the first NL oleogelator by our team revealed the crucial role of a 1,4-diketone lipid-nucleoside linkage for gelation in Miglyol 812N®. In order to identify a possible rational between the structure of the NL and the gelating properties, a methodical variation of the dicarbonyl linkage was carried out step by step leading to the synthesis of two families of NLs namely 1,4-diesters and 1,4-ester-amides. The unique gelating properties of ester-amide NLs have led to hypotheses about the major role of a bond that is both a donor and an acceptor of H-bonds. This work led to the discovery and characterization of several supramolecular nucleolipid oleogels with the required qualities (stability, biocompatibility) for the NEOMAY project. Other applications of military and defense interest remain to be explored, such as the decontamination of surfaces, skin and materials, other chemical weapons (lewisite, 4th generation organophosphates) but also in broader industrial fields (explosives, fuels).