Variabilité de la pression artérielle et risque cérébro-vasculaire : confirmation et nouvelles méthodes

Blood pressure variability and cerebrovascular risk : confirmation and new methods

• Auteur / Autrice : Hugues de Courson
• Direction : Christophe Tzourio, Karen Leffondré
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Epidémiologie
• Date : Soutenance le 19/10/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Hélène Jacqmin-Gadda
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Matthieu Biais
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Claire Lukaszewicz-Nogrette, Olivier Hanon

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies cérébrovasculaires

Pression artérielle

Mots clés libres

Modèles conjoints

Accidents vasculaires cérébraux

Variabilité de la pression artérielle

Joint modeling

Blood pressure variability

Stroke

Résumé

La variabilité de la pression artérielle (VPA) à long terme semble liée aux évènements cérébro-vasculaires. L’étude de cette association repose généralement sur une approche en deux étapes : 1) calcul de la VPA à partir des mesures de pression artérielle (PA) observées lors d’un suivi longitudinal, et 2) inclusion de cette valeur de VPA unique dans un modèle de Cox, impliquant un conditionnement sur le futur, ignorant l’incertitude des mesures, et supposant que la VPA est constante au cours du temps. L’objectif général de cette thèse était d’évaluer l’impact des méthodes statistiques employées pour estimer la VPA et son association avec le risque d’évènements cérébro-vasculaires, sur l’association estimée. Dans un premier chapitre, nous avons mené une revue systématique des méthodologies employées pour estimer l’association entre la VPA et le risque de 1ier accident vasculaire cérébral (AVC). L’extraction des données de 28 articles a montré que la VPA était le plus souvent définie comme l’écart-type (ET) des mesures observées de PA. 14 études utilisaient toutes les mesures, dont 11 incluaient celles observées après l’évènement. Les 14 autres calculaient la VPA sur une 1ière période de suivi seulement. Toutes les études incluaient la valeur unique de la VPA ainsi calculée dans un modèle de Cox. L’association estimée avec le risque d’AVC était plus forte lorsque le calcul de la VPA incluait les mesures post-évènement. Dans un 2ième chapitre, nous avons comparé sur données réelles les résultats de ces trois approches couramment utilisées à ceux de trois approches plus avancées tenant compte de l’incertitude des mesures de PA ou VPA, et évitant le conditionnement sur le futur et/ou l’hypothèse d’une VPA constante au cours du temps. Les données provenaient de l’essai clinique randomisé PROGRESS évaluant un traitement antihypertenseur en prévention secondaire d’AVC. 6000 sujets ayant au moins 2 mesures de PA standardisées ont été inclus, dont 693 ont présenté l’évènement (1ière récidive d’AVC). Les trois approches couramment utilisées étaient des modèles de Cox où la VPA était considérée fixe dans le temps et calculée dans une 1ière étape comme l’ET des mesures de PA observées sur 1) tout le suivi incluant les mesures postévènement ; 2) tout le suivi excluant les mesures post-évènement ; 3) la 1ière année de suivi seulement. Les trois approches plus avancées étaient 4) un modèle de Cox incluant la VPA en variable dépendante du temps mise à jour à chaque visite ; et deux modèles conjoints à effets aléatoires partagés tenant compte des erreurs de mesures et modélisant conjointement le risque d’évènement avec 5) les trajectoires individuelles de PA dans lequel la VPA était considérée comme la variance résiduelle constante spécifique à chaque sujet ; ou 6) les trajectoires individuelles de VPA mise à jour à chaque visite. Les résultats des trois approches classiquement utilisées étaient contradictoires, tandis que ceux des trois approches plus avancées étaient similaires et suggéraient une association positive plus modérée. Dans un 3ième chapitre en cours, nous souhaitons comparer les résultats des approches précédentes et d’une extension du modèle 5, pour étudier l’association entre la VPA et le vasospasme cérébral post-hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA). Nous avons pour cela constitué une cohorte de 206 patients hospitalisés au moins 10 jours dans l’unité de neuro-réanimation du CHU de Bordeaux, pour une prise en charge d’une HSA entre le 01/06/2018 et le 30/06/2019. La PA était rapportée chaque heure dans le dossier médical. L’extension du modèle 5 tient compte de la variabilité potentielle de la VPA au cours du temps et est en cours de développement dans le cadre d’une autre thèse. L’ensemble de ce travail met en évidence l’impact de la modélisation de la VPA sur l’estimation de son association avec le risque d’évènement cérébro-vasculaires, et ouvre le champ à de futurs développements méthodologiques et applications.

Long-term blood pressure variability (BPV) seems to be related to cerebrovascular events. The study of this association is generally based on a two-step approach: 1) calculation of BPV from blood pressure (BP) measurements observed during a longitudinal follow-up, and 2) inclusion of this single value BPV into a Cox model, conditioning on the future, ignoring measurement uncertainty, and assuming that BPV is constant over time. The overall aim of this work was to assess the impact of the statistical methods used to estimate BPV and its association with risk of cerebrovascular events on the estimated association. In the first part, we performed a systematic review of the methods used to estimate the association between BPV and the risk of a first stroke. Data extraction from 28 articles showed that BPV was most frequently defined as the standard deviation (SD) of the observed BP measurements. Fourteen studies used all measurements, 11 of which included those observed after the event. The remaining 14 studies calculated BPV only over an initial follow-up period. All studies included the single value of calculated BPV in a Cox model. The estimated association with stroke risk was stronger when the BPV calculation included post-event measurements. In a second part, we compared the results of these 3 commonly used approaches with those of 3 more advanced approaches that account for uncertainty in BP or BPV measurements and avoid conditioning on the future and/or assuming a constant BPV over time. Data are from the PROGRESS randomized clinical trial evaluating antihypertensive treatment for secondary stroke prevention. 6000 subjects with at least 2 standardized BP measurements were included, 693 of whom had the event (1st stroke recurrence). The 3 most used approaches were Cox models, in which BPV was considered fixed over time and calculated in a 1st stage as the SD of the observed BP measurements over 1) the entire follow-up, including the post-event measurements; 2) the entire follow-up, excluding the post-event measurements; 3) the 1st year of follow-up only. The three more advanced approaches were 4) a Cox model with APV as a time-dependent variable updated at each visit, and two joint random effects models accounting for measurement error and modeling event risk jointly with 5) individual AP trajectories in which APV was considered a subject-specific constant residual variance, or 6) individual APV trajectories updated at each visit. Results from the three classically used approaches were mixed, while results from the three more advanced approaches were similar and indicated a more moderate positive association. In an ongoing part 3, we aim to compare the results of the previous approaches and an extension of model 5 to examine the association between BPV and cerebral vasospasm after subarachnoid hemorrhage (SAH). To this end, we assembled a cohort of 206 patients who were hospitalized for at least 10 days in the neuroresuscitation unit of the College Hospital of Bordeaux between June 01, 2018, and June 30, 2019, for the treatment of SAH. BP was recorded hourly in the medical record. The extension of model 5 accounts for the potential variability of BPV over time and is currently being developed in another work. Overall, this work highlights the impact of BPV modeling on estimating the association with risk of cerebrovascular events and opens the field for future methodological developments and applications.