Influence du stress sur le cortex moteur primaire de la souris et ses conséquences chez un modèle murin de la sclérose latérale amyotrophique

Stress influence on mouse primary motor cortex and its consequences in a murine model of amyotrophic lateral sclerosis

• Auteur / Autrice : Zoé Mazurie
• Direction : Rose-Marie Vouimba
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 20/07/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurosciences Cognitives et Intégratives d’Aquitaine (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : René Garcia
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Rose-Marie Vouimba, René Garcia, Caroline Rouaux, Mouna Maroun
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : René Garcia, Caroline Rouaux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien

Sclérose latérale amyotrophique

Plasticité neuronale

Aire motrice

Mots clés libres

Cortex moteur primaire

Plasticité synaptique

Sclérose latérale amyotrophique

Sod1g93a

Stress aigu

Stress prénatal

Primary motor cortex

Synaptic plasticity

Amyotrophic lateral sclerosis

Sod1g93a

Acute stress

Prenatal stress

Résumé

Le stress est une réponse spontanée d’adaptation de l’organisme, visant à mobiliser les ressources nécessaires pour faire face à une situation perçue comme menaçante. Son influence a majoritairement été décrite au sein de structures limbiques. Or, en tant que processus adaptatif, il module les comportements et impacterait les structures impliquées dans la motricité, dont le cortex moteur primaire (M1). Cette aire cérébrale, à l’origine de la commande motrice volontaire, partage en effet des connexions avec des structures clés de l’axe corticotrope. Peu de données existent cependant, quant à la relation entre le stress et le M1. Une meilleure compréhension de l’impact du stress sur le fonctionnement du réseau neuronal au sein du M1 en conditions physiologiques, permettrait de mieux apprécier ses effets en cas de réseau cortical moteur altéré, comme observé dans le cas de la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Ce travail de recherche visait ainsi à définir chez la souris adulte, l’influence du stress sur l’excitabilité et la plasticité du M1 de souris en conditions physiologiques, et d’en évaluer les conséquences dans le cadre de la SLA, en utilisant un modèle murin de la pathologie, la souris SOD1G93A (SOD). Dans un premier temps, les enregistrements électrophysiologiques in vitro et in vivo respectivement de l’excitabilité des interneurones du M1, et de la plasticité du réseau formé par les M1 des deux hémisphères cérébraux (M1-M1) ont révélé qu’un stress aigu tend à promouvoir une augmentation de l’activité globale du M1 chez les WT, mais au contraire à favoriser une diminution de cette activité chez les SOD. Une approche immunohistochimique a également montré suite au stress, des modifications dans le M1 de l’expression de KCC2 et NKCC1, deux cotransporteurs au chlorure régulant l’efficacité de la transmission GABAergique inhibitrice, avec une augmentation de l’expression de KCC2 chez les WT et de NKCC1 chez les SOD. La modification du ratio KCC2/NKCC1 pourrait suggérer une modulation différentielle de la transmission inhibitrice entre ces deux groupes. Dans un second temps, en utilisant les mêmes techniques d’électrophysiologie in vivo et d’immunohistochimie nous avons mis en évidence qu’un stress prénatal favorisait également l’augmentation de l’activité neuronale au sein du M1 des WT, et sa réduction chez les SOD, associé à une augmentation de l’expression de KCC2 et NKCC1 quel que soit le génotype, qui pourraient être en lien avec leurs rôles respectifs dans la formation d’épines dendritiques de novo et la régulation de l’inflammation. Dans un troisième temps, l’utilisation d’une batterie de tests comportementaux a démontré que les souris stressées (stress aigu ou prénatal) WT et SOD, présentaient des déficits cognitifs. En revanche seules les souris soumises à un stress prénatal ont démontré une diminution des performances motrices, suggérant une possible relation entre les changements de la plasticité observés suite à un stress prénatal et les apprentissages moteurs. Enfin, bien que le stress prénatal n’ait pas influencé la survie des animaux SOD, il semble légèrement précipiter l’apparition des symptômes de la SLA. Dans l’ensemble, ces données démontrent l’influence du stress sur l’activité et la plasticité du M1 et pointe vers la nécessité d’une meilleure compréhension de l’implication de ces changements dans la réponse au stress mais également dans l’évolution de la SLA.

Stress is an adaptive physiological response following threatening events. It engages a complex spectrum of physiological, emotional and behavioural processes in order to cope with the situation. Its influence has mostly been described among brain structures involved in emotional processing. Yet, as an adaptive response, stress also regulates behaviors and may impact structures involved in motricity, including the primary motor cortex (M1). Known for its prominent role in voluntary movements control, the M1 shares anatomical and functional connections with key structures of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. However, little is known about the relationship between stress and the M1. Gaining insight on stress impact on M1 network functioning in physiological conditions may lead to a better understanding of its outcomes in the context of an already altered network, as observed in amyotrophic lateral sclerosis (ALS). Thus, the present work aimed at deciphering the influence of stress on M1 excitability and plasticity in physiological conditions in adult mice, and to evaluate its consequences in the SOD1G93A (SOD) mouse model of ALS. First, in vitro and in vivo electrophysiological recordings of interneurons excitability within M1 and network synaptic plasticity between the M1 of both hemispheres (M1-M1), respectively, highlighted that acute stress tended to increase global M1 activity in WT, while decreasing it in SOD mice. Immunohistochemistry approach showed within the M1 of stress animals, changes in the expression of two regulators of GABAergic inhibition efficacy, the chloride cotransporters, KCC2 and NKC1. Stress enhanced KCC2 in WT but enhanced NKCC1 expressions in SOD mice. These changes in KCC2/NKCC1 ratio may suggest distinct inhibitory transmission regulation between these two groups. Second, using the same in vivo electrophysiological and immunohistochemistry approaches, we showed that similarly to an acute stress, a prenatal stress promoted the increase of M1 activity in WT and its reduction in SOD animals. These changes were associated with increases in both KCC2 and NKCC1 expressions, regardless of the genotype, which could be kinked with their roles in spinogenesis and inflammatory processes, respectively. Finally, behavioural testing showed that stress, whether acute or prenatal, induced cognitive deficits in both WT and SOD mice. However, only animals subjected to a prenatal stress demonstrated motor impairments, which could reveal a possible relationship between plasticity changes following prenatal stress and motor alterations in these mice. While prenatal stress did not influence survival in SOD animals, it slightly precipitated ALS symptoms onset. As a whole, these results highlight the impact of stress on M1 activity and plasticity and emphasises the need of a better understanding of such changes outcomes in stress response regulation and in ALS evolution.