Modélisation mécaniste et optimisation de la réponse vaccinale contre les maladies infectieuses : application au VIH, à Ebola et au SARS-CoV-2

Mechanistic modeling and optimization of vaccine response in infectious diseases : application to HIV, Ebola and SARS-CoV-2

• Auteur / Autrice : Marie Alexandre
• Direction : Rodolphe Thiebaut, Mélanie Prague
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique Option Biostatistique
• Date : Soutenance le 10/05/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sociétés, politique, santé publique (Talence, Gironde ; 2011-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bordeaux population Health
• Jury : Président / Présidente : Cécile Proust-Lima
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michael White, Jane Marie Heffernan
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Lulla Opatowski-Mezrahi, Frederik Graw

Mots clés

Mots clés contrôlés

Vaccins contre la maladie à virus Ebola

Vaccins contre la Covid-19

Vaccins contre le SIDA

Modèles mathématiques

Vaccination

Maladies infectieuses

Mots clés libres

Modélisation mécaniste

Vaccin

Modèles à effets mixtes

VIH

Ébola

SARS-CoV-2

Équations differentielles ordinaires

Critères de jugement

Corrélat de protection

Réponse humorale

Longévite

Mechanistic modeling

Vaccine

Mixed-effects models

HIV

Ebola

SARS-CoV-2

Ordinary differential equations

Criteria endpoint

Correlate of protection

Humoral response

Longevity

Résumé

Le développement vaccinal contre les maladies infectieuses est un élément clé en santé publique. Dans ce contexte, la modélisation mathématique s’avère fondamentale pour bien comprendre la réponse immunitaire induite par la vaccination. L’objectif de ces travaux de thèse est de proposer des outils de modélisation et des méthodes d’analyse d’essais cliniques pour comprendre le mécanisme d’action de vaccins, dériver de bons critères de jugement d’efficacité et évaluer la longévité de la réponse immunitaire induite. Dans une première partie, nous nous intéressons aux vaccins thérapeutiques contre le VIH qui sont habituellement testés dans des essais cliniques requérants l’arrêt de traitements antirétroviraux. Ces essais présentent des données manquantes par sortie d’étude informative, i.e. les patients pour lesquels le vaccin est le moins efficace sont remis sous traitement précocement. Basé sur un modèle linéaire à effets mixtes nous évaluons les performances d’une méthode qui permet de comparer les aires sous les courbes de dynamique virale comme critère de jugement principal. Dans une seconde partie dédiée au développement vaccinal pour SARS-CoV-2, nous proposons une nouvelle méthode d’identification de corrélats de protection (CoP) basée sur une approche originale de sélection de variable dépendantes du temps dans les modèles non linéaires à effets mixtes, aussi appelé modèles mécanistes. Par son application à trois essais vaccinaux, nous identifions les mesures de neutralisation des anticorps comme CoP mécaniste. Dans une dernière partie dédiée à l’évaluation à long terme de la réponse anticorps à la vaccination Ébola, nous proposons des méthodes pour évaluer la robustesse sur de nouvelles données d’un modèle mécaniste de dynamique humorale précédemment établi sur des données précoces. Nous montrons que l’âge, le sexe et la localisation géographique sont identifiés comme facteurs de variabilité de la magnitude et de la longévité de la réponse humorale. Dans cette thèse, ces travaux ont à la fois permis de répondre à des questions cliniques de développent vaccinal avec des outils de modélisation statistiques mais plus largement participent à l’accélération du développement vaccinal.

Vaccine development against infectious diseases is a key element in public health. In this context, mathematical modeling is fundamental to better understand the vaccine-induced immune response. The objective of this thesis is to propose modeling tools and methods analysing clinical trials to better understand the mechanism of action of vaccines, to derive the right efficacy outcomes and to evaluate the longevity of the induced immune response. In a first part, we are interested in therapeutic HIV vaccines that are usually tested in clinical trials requiring discontinuation of antiretroviral therapy. These trials present missing data by informative study output, i.e. patients for whom the vaccine is less effective resume treatment early. Based on a linear mixed-effects model, we evaluate the performance of a method comparing areas under viral dynamics curves as the primary outcome. In a second part dedicated to SARS-CoV-2 vaccine development, we propose a new method for identifying correlates of protection based on an original approach of time-dependent variable selection in nonlinear mixed-effect models, otherwise known as mechanistic models. By applying it to three vaccine trials, we identify antibody neutralization measures as mechanistic CoP. In a final part dedicated to the long-term evaluation of the antibody response to Ebola vaccination, we propose methods to evaluate robustness on new data from a mechanistic model of humoral dynamics previously established on early data. We show that age, gender and geographical location are identified as factors of variability in the magnitude and longevity of the humoral response. In this thesis, these works allowed to answer clinical questions about vaccine development using statistical modeling tools and more broadly participate in the acceleration of vaccine development.