Ingénierie de peptides biologiquement actifs à l’aide de foldamères

Engineering biologically active peptides using foldamers

• Auteur / Autrice : Maxime Neuville
• Direction : Gilles Guichard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie Organique
• Date : Soutenance le 29/03/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets (Bordeaux ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Isabelle Berque-Bestel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilles Guichard, Philippe Karoyan, Frédéric Bihel, Sophie Faure
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Philippe Karoyan, Frédéric Bihel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hélices moléculaires

Peptides

Foldamères

Mots clés libres

Foldamères

Peptides

Hélices

Foldamers

Peptides

Helix

Résumé

Les structures hélicoïdales, outre leur rôle structural dans les protéines, sont aussi présentes aux interfaces participant directement aux interactions avec des protéines partenaires et contribuant ainsi à de nombreux processus biologiques. L'utilisation de courts segments peptidiques hélicoïdaux pour moduler ou perturber ces interactions, lorsqu'elles sont associées à des maladies humaines, représente un réel intérêt pharmacologique. Toutefois, des segments peptidiques isolés ne permettent pas toujours de conserver une structure secondaire bien définie et présentent souvent une susceptibilité accrue à la dégradation par les enzymes circulantes. Par ailleurs, et à quelques exceptions près, les peptides non formulés ou sans modification dans leur structure affichent généralement une faible perméabilité membranaire, ce qui limite encore leur utilisation. La découverte que des hélices peptidiques stabilisées chimiquement peuvent surmonter certains, sinon tous ces obstacles, est à l’origine d'avancées récentes notables pour le développement thérapeutique des peptides. Dans ce contexte, la technologie des Foldamères suscite un intérêt grandissant pour mimer et stabiliser des hélices peptidiques. L’objectif principal de ce projet de thèse qui est dirigé par Gilles Guichard (CBMN, UMR 5248) et Sébastien Goudreau (CEO d’UREkA) est d’identifier les principes généraux pouvant guider l’optimisation basée sur la structure de foldamères oligourées ciblant des surfaces de protéines. Cet objectif pourra être atteint en combinant des études de relation structure-activité et la détermination de structures à résolution atomique de complexes entre les cibles protéiques sélectionnés pour leur intérêt thérapeutique et les ligands foldamères étudiés. Il s’agira également d’étudier de nouvelles approches chimiques comme la macrocyclisation pour stabiliser les conformations hélicoïdales de ces foldamères à base d’urée, et d’évaluer l’impact de ces différentes modifications sur les propriétés de résistance à la protéolyse et de pénétration cellulaire des composés étudiés.

Helical structures, in addition to their structural role in proteins, are also present at interfaces that directly participate in interactions with partner proteins and thus contribute to many biological processes. The use of short helical peptide segments to modulate or disrupt these interactions, when associated with human diseases, represents a real pharmacological interest. However, isolated peptide segments do not always maintain a well-defined secondary structure and often have increased susceptibility to degradation by circulating enzymes. Moreover, and with a few exceptions, unformulated or structurally undefined peptides generally exhibit low membrane permeability, further limiting their use. The discovery that chemically stabilized peptide helices can overcome some, if not all, of these obstacl es is at the origin of significant recent advances in the therapeutic development of peptides. In this context, the foldamer technology has gained increased interest to mimic and stabilize peptide helices. The main objective of this thesis project, which was supervised by Gilles Guichard (CBMN, UMR 5248) and Sébastien Goudreau (CEO of UREkA), is to identify the general principles that can guide the optimization based on the structure of oligourea foldamers targeting protein surfaces. This objective can be achieved by combining structure-activity relationship studies and determination at atomic resolution of structures of complexes between protein targets selected for their therapeutic interest and the foldamer ligands studied. New chemical approaches such as macrocylization to stabilize the helical conformations of these urea-based foldamers have also been considered to further enhance their resistance to proteolysis and increase their ability to enter in cell