Conception et évaluation de nanoparticules auto-assemblées à base de copolymères à blocs bioactifs et thermosensibles pour des applications anticancéreuses

Design and evaluation of self-assembled nanoparticles based on bioactive and thermosensitive block copolymers for anticancer applications

• Auteur / Autrice : Manon Levêque
• Direction : Sébastien Lecommandoux, Elisabeth Garanger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Polymères
• Date : Soutenance le 11/02/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des sciences chimiques (Talence, Gironde ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Chimie des Polymères Organiques (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Valérie Ravaine
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Lecommandoux, Elisabeth Garanger, Valérie Ravaine, Benjamin Nottelet, Nicolas Tsapis, Amandine Hurbin
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benjamin Nottelet, Nicolas Tsapis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antigène CD44

Cancer

Nanoparticules

Complexes récepteur-ligand

Mots clés libres

Polypeptide d’élastine (ELP)

Hyaluronane

Thermosensibilité

Auto-assemblage

Récepteur CD44

Affinité ligand-récepteur

Multivalence

Réticulation

Cancer

Elastin-like-polypeptide

Hyaluronan

Thermosensitivity

Self-assembly

CD44 receptor

Ligand-receptor affinity

Multivalency

Crosslink

Cancer

Résumé

La reconnaissance ligand-récepteur est de plus en plus utilisée pour la conception de nanovecteurs de principes actifs anticancéreux capables de cibler activement les tumeurs. Parmi elles, l’interaction entre le hyaluronane et son récepteur CD44 est particulièrement étudiée. La modulation de cette affinité devrait donc permettre d’améliorer la sélectivité du ciblage et de limiter les effets secondaires des traitements. Pour cela, nous avons conçu et élaboré un système de copolymères à bloc hyaluronane-b-ELP capables de s’auto-assembler pour former des nanoparticules bioactives et thermosensibles. La réversibilité de cet assemblage permet une modulation de l’affinité du système pour le CD44 : mauvais ligand sous forme de chaine libre, son assemblage en nanoparticule rend possible la formation d’interactions multivalentes fortes. La synthèse d’une librairie de neufs bioconjugués HA-b-ELP, explorant trois tailles différentes de chaque bloc, a permis l’étude de l’influence de la composition sur l’auto-assemblage et sur les propriétés physico-chimiques des nanoparticules formées. Celles-ci ont ensuite fait l’objet d’une évaluation biologique, leur interaction avec le CD44 étant évaluée à l’échelle du récepteur par SPR, et à l’échelle de la cellule lors d’études in vitro. Des adaptations ont alors été apportées pour accorder au système une résistance à la dilution par réticulation, et lui conférer des propriétés spectrales ou cytotoxiques par couplage avec une sonde de fluorescence ou un photosensibilisateur.

Ligand-receptor recognition is more and more used in the conception of active targeting anticancer drug delivery systems. Among them, the interaction between hyaluronan and the CD44 receptor is particularly studied. The modulation of their affinity could be tuned in order to increase targeting and treatment selectivity. To this aim, we propose a system based on hyaluronan–elastin-like-polypeptide block copolymers (HA-b-ELP) able to self-assemble into bioactive and thermosensitive nanoparticles. The reversibility of this self-assembly makes it possible to tune the affinity of the system for the CD44 receptor: from a weak monovalent interaction as free chains, the affinity of HA is highly improved by its presentation at the surface of nanoparticles, providing strong multivalent interactions. The synthesis of nine HA-b-ELP bioconjugates, based on three different sizes of each block, has enabled the establishment of structure-properties relationships. The potential of the nanoparticles for biological applications was then evaluated at the receptor scale by SPR analysis, and at the cellular scale by in vitro studies. Some optimizations of the system were then achieved to increase its resistance against dilution by core cross-linking and provide it with optical or cytotoxic properties by coupling with a fluorescent dye or a photosensitizer.