Implications immuno-métaboliques de la phagocytose de bactéries par les macrophages

Immuno-metabolic implications of phagocytosis of bacteria by macrophages

• Auteur / Autrice : Juliette Lesbats
• Direction : Johan Garaude
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Microbiologie - immunologie
• Date : Soutenance le 04/02/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies rares : génétique et métabolisme (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : Maria Mamani Matsuda
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Johan Garaude, Maria Mamani Matsuda, Emmanuel Gautier, Loredana Saveanu, Mario Pende
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Gautier, Loredana Saveanu

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métabolisme

Bactéries

Macrophages

Mitochondries

Résistance aux maladies

Mots clés libres

Métabolisme

Bactéries

Récepteurs de l'immunité innée

Mitochondrie

Macrophage

Metabolism

Bacteria

Innate immune receptors

Mitochondria

Macrophage

Résumé

Les macrophages sont des cellules essentielles de l'immunité innée qui sont localisées dans tous les tissus et constituent la première barrière contre les infections et les lésions tissulaires. Lors d'une infection microbienne, les récepteurs de l'immunité innée (ou pathogen recognition receptors, PRRs) reconnaissent des motifs moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMPs pour pathogen-associated molecular patterns) et déclenchent des voies de signalisation pour initier les réponses antimicrobiennes. L'engagement des PRRs reprogramme également le métabolisme cellulaire des macrophages pour soutenir l'immunité innée et réoriente l'utilisation des nutriments du microenvironnement pour répondre aux besoins métaboliques des macrophages activés et pour s'adapter aux spécificités de la réponse immunitaire innée déclenchée. Pourtant, les macrophages ont la capacité de phagocyter de multiples pathogènes constituant une source potentielle de nutriments, mais la façon dont leur utilisation est régulée et si cela contribue aux fonctions immunitaires innées reste peu défini. Mes travaux montrent que les bactéries phagocytées servent de nutriments pour le métabolisme des macrophages et déclenchent des adaptations métaboliques spécifiques qui distinguent les réponses cellulaires déclenchées par les bactéries entières des adaptations métaboliques induites par un seul ligand. La phagocytose des bactéries mortes fournit des carbones et des acides aminés qui sont incorporés dans les biomolécules des macrophages par l'activation de la machinerie lysosomale RagA/mTORC1. De plus, RagA/mTORC1 couple cette surcharge en nutriments à la réponse au stress oxydatif en contrôlant la biosynthèse du glutathion et la production d'itaconate. Enfin, nous avons constaté que la phagocytose des bactéries vivantes empêche l'assemblage lysosomal de mTOR et limite les réponses anti-oxydantes, augmentant ainsi la production d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Nos résultats soulignent la capacité des macrophages à ajuster leur métabolisme cellulaire à la ‘capacité nutritive’ des particules phagocytées et démontrent que la détection de la viabilité bactérienne entraîne des adaptations métaboliques spécifiques dans les macrophages.

Macrophages are essential cells of innate immunity that localized in all tissues and constitute the first barrier against infection and tissue damage. During microbial infection, innate immune receptors (or pathogen recognition receptors, PRRs) recognize pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) and trigger signaling pathways to initiate anti-microbial responses. PRR engagement also reprogram cellular metabolism of macrophages and reroutes the use of microenvironmental nutrients to fulfill the metabolic needs of activated macrophages and to suit the specificities of the innate immune response elicited. Yet, macrophages have the capacity to phagocytose multiple pathogens constituting a potential source of nutrients but how their utilization is regulated and whether this contribute to innate immune functions is overlooked. My work shows that engulfed bacteria serve as nutrients for macrophage metabolism and trigger specific metabolic adaptations that distinguish whole bacteria-elicited responses from single ligand-induced metabolic adaptations. Phagocytosis of dead bacteria provide carbons and amino acids that are incorporated into macrophage bio-molecules through the activation of the lysosomal RagA/mTORC1 machinery. Furthermore, RagA/mTORC1 couples this nutrient overload to oxidative stress response by controlling glutathione biosynthesis and itaconate productions. Finally, we found that phagocytosis of viable bacteria prevents lysosomal mTOR assembly and dampen anti-oxidant responses thereby increasing reactive oxygen species (ROS) production. Our findings highlight the capacity of macrophages to adjust their cellular metabolism to the ‘fueling’ capacity of the phagocytosed cargo and demonstrate that sensing bacterial viability drives specific metabolic adaptations in macrophages.