Rôle du cortex préfrontal dans la sélection des réponses de peur innée

Role of the prefrontal cortex in the selection of innate fear responses

• Auteur / Autrice : Valentine Le Gall
• Direction : Cyril Herry
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 31/01/2022
• Etablissement(s) : Bordeaux
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Circuits neuronaux des apprentissages associatifs
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie de la plasticité neuronale (Bordeaux)
• Jury : Président / Présidente : François Georges
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cyril Herry, François Georges, Stéphane Ciocchi, Manuel Mameli, Daniela Popa, Anna Beyeler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Ciocchi, Manuel Mameli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adaptation (biologie)

Émotions

Homme -- Effets de l'environnement

Cortex préfrontal

Peur

Mots clés libres

Peur innée

Cortex préfrontal medial

Électrophysiologie in vivo

Comportement

Medial prefrontal cortex

In vivo electrophysiology

Behavior

Innate fear

Résumé

Face à un danger, les mammifères présentent un éventail de réponses de peur comprenant le freezing, la fuite, le saut ou le combat. Cet éventail de réponses défensives, fortement conservées entre espèces, a probablement été acquis par transmission sociale observationnelle ou apprentissage vicariant et par des mécanismes épigénétiques. Chez la souris, sans apprentissage préliminaire ou conditionnement, des réponses de peur peuvent être induites par la présence d’un prédateur, d’un conspécifique agressif ou par un stimulus interne perturbant l’homéostasie. Pour assurer leur survie, les proies se doivent de sélectionner la réponse adaptée à la menace tout en intégrant les éléments contextuels et environnementaux disponibles. Bien que la circuiterie de la peur apprise ait été minutieusement déchiffrée dans les dernières décennies, les circuits neuronaux de la peur innée restent largement inconnus. De plus, les mécanismes permettant de sélectionner des réponses de peur spécifiques, liées parfois au même stimulus, restent encore à explorer. L’interaction et le recoupement entre les circuits de peur apprise et innée restent également flous. Parmi les structures identifiées comme impliquées dans le comportement conditionné de peur, le cortex préfrontal médian (mPFC) a été reconnu comme une structure critique à l’expression de plusieurs réponses de peur, dont le freezing. En effet, cette structure cérébrale est fortement connectée à plusieurs autres structures clés dans l’expression de réponses de peur apprise et innée, dont l’amygdale, la substance grise périaqueducale, le système hypothalamique médian et les colliculi supérieurs. Grace à des études contribuant à démontrer l’implication du cortex préfrontal médian dans la peur innée, une sous-structure du mPFC a émergée comme potentielle structure d’intérêt pour la sélection des réponses de peur innée, le cortex cingulaire (ACC). L’activité du ACC est sensible aux stimuli émotionnels et est déterminante dans l’apprentissage vicariant. Le ACC contient des projections directes vers les 5colliculi supérieurs, qui sont cruciaux dans la détection de menaces innées visuelles chez la souris. Au cours de ce projet, nous avons implémenté un paradigme de peur innée chez la souris, permettant de réaliser des enregistrements extracellulaires de l’activité du ACC chez l’animal vigile en lui présentant une menace visuelle innée aversive (stimulus nommé looming et qui correspond à un disque de diamètre croissant). Le couplage de ce comportement à des techniques d’enregistrements électrophysiologiques nous a permis de corréler l’activité de l'ACC avec les réponses comportementales des souris. Dans ce contexte, nous avons tenté de déterminer comment la sélection des réponses de freezing et de fuite était encodée au niveau de l'ACC. Nos observations indiquent que le stimulus visuel utilisé (le looming) évoque à la fois des réponses de freezing et des réponses de fuite, ainsi qu’un comportement de retour au refuge situé dans l’arène comportementale. De façon intéressante, nous avons enregistré des neurones donc l’activité était modulée par le freezing, la fuite ou ces deux comportements. La majorité des neurones du ACC enregistrés présentaient une activité modulée par le retour au refuge, et l’activité du ACC semblait refléter l’aspect ‘danger’ versus ‘sécurité’ dans cette tâche comportementale. A l’échelle de la population de neurones, il y avait une divergence significative de l’activité de l'ACC après le début des réponses de fuite et de retour au refuge, ainsi que pendant les présentations de looming ayant débouché sur un retour au refuge, en comparaison à l’activité pendant une période dite neutre (avant le début du looming). Bien que nos résultats soient majoritairement descriptifs, nous suspectons que l’activité du ACC lors de la présence d’une menace soit déterminante dans la sélection des réponses de peur innées.

When encountering a threat, mammals display a range of fear responses comprising freezing, flight, jumping or fight. This panel of defensive responses is highly conserved across species and is likely to have been originally acquired through observational social transmission (or, vicarious learning) and epigenetic mechanisms. In mice, without prior learning or conditioning, defensive responses can be triggered by a predator, an aggressive conspecific or internal stimuli that challenge homeostasis. To ensure survival, preys must actively select the adapted response to a threat while integrating the environmental and contextual information available. Even though the fear circuitry has been thoroughly disentangled in the last decades, this work was mostly conducted in learned fear, resulting in a lack of knowledge concerning these responses in innate paradigms. Moreover, we still do not fully capture the mechanisms allowing distinct fear responses, even to the same stimulus, to be elicited and how learned and innate fear circuitries are interacting. Among the structures known to be involved in conditioned fear behaviour, the medial prefrontal cortex has been identified as a critical structure for the expression of several defensive reactions, including freezing. Interestingly, this brain region is highly connected to several other key structures involved in learned and innate fear expression such as the amygdala, periaqueductal gray, the medial hypothalamic defensive system, and the superior colliculi. As some studies already contributed to showing the implication of the medial prefrontal cortex (mPFC) in innate fear, an mPFC substructure emerged to potentially play a key role in the selection of innate fear responses, the anterior cingulate cortex (ACC). The ACC activity is affected by emotional stimuli, it is determinant for social fear learning, and it holds direct projections to the superior colliculi, which are crucial for the detection of visual innate threats in mice, evoking aerial predators. In this project, we implemented an innate fear paradigm in freely-moving mice allowing to perform single unit extracellular recordings of the 7 ACC activity in animals presented with an innately aversive visual threat, a looming disk. Coupling electrophysiological techniques with behaviour allowed to correlate the ACC activity with the defensive responses of the animals, to tackle the interrogation of how the selection of freezing and flight responses is encoded in the ACC. In our hands, the looming stimulus elicited both freezing and flight responses, along with returns to a shelter zone of the behavioural box. Interestingly, we recorded ACC neurons which activity was modulated by freezing, flight or both innate fear responses. The ACC activity also seemed to reflect ‘threat’ versus ‘safety’ environmental situations in the paradigm, as the majority of the ACC modulated neurons were responsive to shelter return. At the population level, ACC activity was highly and significantly diverging after onset of flight and shelter responses, and after looming onset of trials followed by shelter responses in comparison with pre-loom onset neutral state activity. Even though our results are mainly descriptive, we believe that the activity of the ACC during threat encounter can be determinant for the selection of innate fear responses.