Pathologies de la dynamique mitochondriale : étude de la relation structure-fonction au cours de la fission mitochondriale

Mitochondrial Dynamics Diseases : study of the structure-function relationship during mitochondrial fission

• Auteur / Autrice : Charlène Lhuissier
• Direction : Arnaud Chevrollier, Naïg Gueguen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 16/12/2022
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mitovasc (Angers)
• Jury : Président / Présidente : Julien Cassereau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Timothy Wai
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Arnaud Mourier, Hélène Puccio

Mots clés

Mots clés contrôlés

Potentiel de membrane mitochondriale

Phosphorylation oxydative

Dissertation universitaire

Dynamique mitochondriale

Mitochondriopathies

Radicaux libres (chimie)

ATP synthase

Mots clés libres

Structure-fonction

Structure-function

Mitochondrial dynamics

Oxidative phosphorylation

ATP synthase

Mitochondrial membrane potential

Free radicals

Résumé

Les mitochondries jouent un rôle fondamental dans la production d’énergie cellulaire, l’ATP, via la phosphorylation oxydative. Leur structuration tubulaire, leur connectivité et leur propriété dynamique incluant le remodelage des membranes internes sont indispensables au fonctionnement mitochondrial. Les évènements de fusion, de fission nécessitent une régulation sous le contrôle de dynamine-GTPases : DRP1, MFN1/2 et OPA1. La bioénergétique et la dynamique mitochondriale sont fortement dépendantes, mais leurs relations restent à mieux comprendre. La fission des mitochondries est également une étape indispensable à l’élimination des mitochondries défectueuses par la mitophagie, cependant malgré des déficits énergétiques importants, il n’est pas retrouvé de fragmentation mitochondriale dans les cellules de patients atteints. L’objectif est de mieux comprendre les seuils bioénergétiques responsables de l’induction de la fission mitochondriale. Pour cela, à partir de cellules fibroblastiques contrôles et cellules de patients atteints de déficits mitochondriaux, nous avons étudié la réponse aux inhibitions de synthèse d’ATP en suivant le potentiel de membrane mitochondrial, la production de radicaux libres et la dynamique mitochondriale. Nos résultats mettent en évidence le rôle majeur du complexe enzymatique F0F1-ATP synthase dans la résistance à la fission, de par l’adaptabilité de son fonctionnement et de sa structuration en dimères. Le dépassement de cette étape favoriserait l’induction de la mitophagie. Ce travail contribue à mieux comprendre la relation entre la structure et la fonction des mitochondries et permet de proposer de nouvelles pistes thérapeutiques aux pathologies mitochondriales héréditaires ou communes.

Mitochondria play a fundamental role in the production of cellular energy, ATP, via oxidative phosphorylation. Their tubular structure, connectivity and dynamic properties including remodeling of the inner membranes are essential for mitochondrial function. Fusion and fission events require regulation under the control of dynamin-GTPases: DRP1, MFN1/2 and OPA1. Mitochondrial bioenergetics and dynamics are strongly dependent, but their relationships remain to be better understood. Mitochondrial fission is also an essential step in the elimination of defective mitochondria by mitophagy, but despite significant energy deficits, mitochondrial fragmentation has not been found in cells of affected patients. The objective is to better understand the bioenergetic thresholds responsible for the induction of mitochondrial fission. To this end, using control fibroblast cells and cells from patients with mitochondrial deficiencies, we studied the response to inhibitions of ATP synthesis by monitoring mitochondrial membrane potential, free radical production,and mitochondrial dynamics. Our results highlight the major role of the F0F1-ATP synthase enzyme complex in fission resistance, due to the adaptability of its function and its structuring into dimers. The overcoming of this step would favor the induction of mitophagy. This work contributes to a better understanding of the relationship between the structure and function of mitochondria and allows us to propose new therapeutic avenues for hereditary or common mitochondrial pathologies