Identification et caractérisation d'une isoforme mitochondriale du canal TRPV1 humain

Identification and characterization of a mitochondrial variant of the human TRPV1 channel

• Auteur / Autrice : Florian Beignon
• Direction : Guy Lenaers, César Mattei
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire, Biologie du Développement
• Date : Soutenance le 08/07/2022
• Etablissement(s) : Angers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathologie Cardiovasculaire et Mitochondriale / MITOVASC
• Jury : Président / Présidente : Christian Legros
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : François Casas, Sylvie Ducreux, Alexandra Malgoyre
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Bruno Constantin, Damien Roussel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Canaux cationiques TRPV

Thermogenèse

Calcium

Mitochondries

Mots clés libres

Trpv1

Calcium

Thermogenèse

Trpv1

Mitochondria

Calcium

Thermogenesis

Résumé

Le rôle de la mitochondrie dans la production d’énergie cellulaire est universellement connu, mais son implication dans la thermogenèse cellulaire reste peu considérée et étudiée. Néanmoins, de récentes données indiquent que la température mitochondriale serait largement supérieure à celle de son environnement cellulaire et qu’elle pourrait atteindre 50°C. Dans l’optique de caractériser un thermostat mitochondrial, nous avons identifié un acteur moléculaire qui pourrait être impliqué dans la régulation de la thermogenèse mitochondriale: le canal TRPV1. En effet, TRPV1 est sensible à des températures élevées (>43°C) et son activité permet de générer des flux d’ions Ca2+, connu pour être un régulateur important de la fonction mitochondriale. Dans ce sens, nous avons identifié TRPV1mito, un variant du canal TRPV1humain présentant une séquence d’adressage mitochondriale. Après avoir validé son adressage à la mitochondrie, nous avons montré que TRPV1mito est impliqué dans la régulation de l’homéostasie calcique cellulaire et mitochondriale. Nos résultats suggèrent également que TRPV1mito est responsable d’une augmentation de la fuite de protons à travers la membrane interne mitochondriale et d’une diminution de son potentiel de membrane. De fait, l’identification et la caractérisation de TRPV1mito renforcent notre hypothèse d’un rôle dans la régulation de la thermogenèse mitochondriale, même si cela reste à démontrer. De plus, nos prédictions in silico indiquent que TRPV1mito serait présent uniquement chez les mammifères placentaires homéothermes, et constituerait un élément clé dans la compréhension des mécanismes évolutifs ayant abouti à l’homéothermie. Ces données permettent d’envisager une meilleure compréhension des mécanismes défaillants du contrôle de la thermogenèse cellulaire, responsables de l’hyperthermie maligne et du coup de chaleur à l’exercice.

The role of mitochondria in cellular energy production is universally known, but its role in thermogenesis remains poorly considered. Nevertheless, recent data indicate that mitochondrial temperature would be much higher than the one of its cellular environment, and could reach 50°C. With the perspective to characterize a potential mitochondrial thermostat, we identified a molecular actor that could be involved in the regulation of mitochondrial thermogenesis, the TRPV1 channel. Indeed, TRPV1 is sensitive to high temperatures (>43°C) and its activation generates Ca2+ flux, an important regulator of mitochondrial function. In this respect, we have identified a human TRPV1 variant with a mitochondrial targeting sequence, TRPV1mito. After validating its targeting to mitochondria, we demonstrated that TRPV1mito is regulating cellular and..................mitochondrial calcium homeostasis. Our results also suggest that TRPV1mito expression leads to an increase in proton leak across the mitochondrial inner membrane and a decrease in its membrane potential. Thus, the identification and characterization of TRPV1mito support our hypothesis of its role in the regulation of mitochondrial thermogenesis, even if this latter point remains to be demonstrated. Moreover, our in silicopredictions indicate that TRPV1mito is present only in homeothermic placental mammals, and would constitute a key element in understanding the evolutionnary mechanisms that led to homeothermy. Altogether, these data provide a fundamental basement for understanding the pathogenic mechanisms responsible for the excessive thermogenesis in exertional heat shoch and malignant hyperthermia.