Fragilité osseuse après transplantation rénale : effets des toxines urémiques et des médicaments

Bone fragility after kidney transplantation : effects of uremic toxins and drugs

• Auteur / Autrice : Benjamin Batteux
• Direction : Sophie Liabeuf, Valérie Gras-Champel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie-Santé. Physiopathologie Humaine - Approches pharmacologiques des cancers
• Date : Soutenance le 14/11/2022
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes physiopathologiques et conséquences des calcifications cardiovasculaires (Amiens ; 2006-....)
• Jury : Président / Présidente : Gabriel Choukroun
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Cédric Villain
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Marie-Hélène Lafage-Proust, Martine Cohen-Solal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pharmacoépidémiologie

Effets des médicaments

Rein -- Transplantation

Mots clés libres

Transplantation rénale

Médicaments

Fracture

Toxines urémiques

Densité minérale osseuse

Kidney transplantation

Drugs

Uremic toxins

Bone mineral density

Pharmacopidemiology

Résumé

Les fractures par fragilité osseuse sont fréquentes après transplantation rénale et sont responsables d'une mortalité et d'une morbidité élevées. Elles sont en partie la conséquence de l'ostéodystrophie rénale préexistante à la transplantation dont certaines toxines urémiques (TU) liées aux protéines plasmatiques, difficilement épurées par dialyse, contribuent à sa physiopathologie. Par ailleurs, d'autres facteurs de risque de fracture après transplantation ont été identifiés, tels que l'âge, le sexe féminin, l'exposition aux corticoïdes ou encore une carence en vitamine D. L'identification de nouveaux facteurs de risque de fragilité osseuse est nécessaire à la prévention de ces fractures. Nous avons ainsi constitué une cohorte rétrospective de patients transplantés rénaux afin d'identifier des facteurs de risque de déminéralisation osseuse et/ou de fracture, à savoir les TU liées aux protéines plasmatiques et certains médicaments. Les concentrations en TU liées aux protéines plasmatiques au moment de la transplantation (reflétant leur accumulation en période de dialyse) n'étaient pas prédictives d'une baisse de densité minérale osseuse (DMO) et n'étaient pas associées aux fractures incidentes dans les 2 ans suivant la transplantation rénale. En ce qui concerne les médicaments, l'arrêt précoce de la corticothérapie après transplantation rénale, comparativement à la corticothérapie prolongée, était associé à une augmentation plus importante de la DMO au rachis lombaire (0,036 g/cm², p<0,001), correspondant à un gain de T-score de 0,299 (p<0,001) et au col fémoral (0,020 g/cm², p=0,035), correspondant à un gain de T-score de 0,121 (p=0,013). L'exposition aux diurétiques de l'anse (Hazard Ratio (HR) [intervalle de confiance à 95 %] : 2,11 [1,17-3,79]) et aux opioïdes (HR : 5,94 [2,14-16,52]) était associée aux fractures incidentes. L'exposition aux diurétiques de l'anse était associée à une diminution du T-score au rachis lombaire (p=0,022) et au poignet (p=0,028). Ce travail apporte une meilleure connaissance sur les facteurs de risque de fragilité osseuse après transplantation rénale, notamment en lien avec l'exposition médicamenteuse, et ouvre la voie à de futures recherches sur des cohortes plus importantes afin d'identifier d'autres facteurs de risque et des facteurs prédictifs de fracture

Bone fragility fractures are frequent in kidney transplant recipients and are responsible for high mortality and morbidity. They are partly the consequence of pre-existing renal osteodystrophy, for which some protein-bound uremic toxins (UTs), which are difficult to remove by dialysis, contribute to its physiopathology. In addition, other fracture risk factors in kidney transplant recipients have been identified, such as age, female gender, exposure to corticosteroids or vitamin D deficiency. The identification of new bone fragility risk factors is necessary to prevent fractures. Thus, we have constituted a retrospective cohort of kidney transplant recipients in order to identify risk factors for bone demineralization and/or fractures, namely protein-bound UTs and certain drugs. Protein-bound UT concentrations at the time of transplantation (reflecting their accumulation during the dialysis period) were not predictive of decrease in bone mineral density (BMD) and were not associated with incident fractures within 2 years of kidney transplantation. Concerning drugs, early steroid withdrawal after kidney transplantation, compared to long-term corticosteroid therapy, was associated with an increase in BMD at the lumbar spine (0.036 g/cm², p<0.001), corresponding to a T-score gain of 0.299 (p<0.001), and at the femoral neck (0.020 g/cm², p=0.035), corresponding to a T-score gain of 0.121 (p=0.013). Exposure to loop diuretics (Hazard Ratio (HR) [95% confidence interval]: 2.11 [1.17-3.79]) and opioids (HR: 5.94 [2.14-16.52]) was associated with incident fractures. Loop diuretic exposure was associated with a decrease in T-scores at the lumbar spine (p=0.022) and at wrist (p=0.028). This work provides a better knowledge of bone fragility risk factors in kidney transplant recipients, particularly concerning drug exposure, and paves the way for future research on larger cohorts to identify other risk factors and predictors of fractures