Implication de l'épigénétique et de la neuroinflammation dans les atteintes cognitives induites par les premières intoxications éthyliques chez le rat adolescent

Involvement of epigenetic and neuroinflammation in cognitive impairments induced by the first ethanol intoxications in adolescent rat

• Auteur / Autrice : Chloé Deschamps
• Direction : Olivier Pierrefiche, Mickaël Naassila
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Neurosciences
• Date : Soutenance le 06/05/2022
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, technologie et santé (Amiens)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Groupe de recherche sur l'alcool et les pharmacodépendances (Amiens)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Belzung
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Olivier Pierrefiche, Mickaël Naassila, Étienne Quertemont, Vincent David
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Étienne Quertemont, Vincent David

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chez l'adolescent

Troubles de la cognition

Alcool -- Toxicologie

Plasticité neuronale

Neuro-inflammation

Mots clés libres

Épigénétique

Binge drinking

Apprentissage

Plasticité synaptique

GluN2B

Epigenetic

Learning

Synaptic plasticity

Résumé

Le comportement de binge drinking (BD), défini comme la répétition d'épisodes de consommation rapide et massive d'alcool (éthanol), est très répandu chez les adolescents et jeunes adultes et peut conduire à des déficits de mémoire à long terme. Cependant, les mécanismes neurobiologiques de l'éthanol lors des premiers épisodes de BD, qui pourraient révéler les éléments de base de la réponse à l'alcool, restent méconnus. Dans un premier travail, notre laboratoire avait mis en évidence que deux épisodes de BD chez le rat adolescent (EtOH 3g/kg i.p.; éthanolémie 2g/L) suffisaient à induire des déficits d'apprentissage après 48h, associés sur le plan cellulaire à une abolition de la dépression à long terme et à une augmentation de la potentialisation à long terme – deux types de plasticité qui correspondent aux mécanismes cellulaires de la mémoire – enregistrées ex vivo dans l'aire CA1 de l'hippocampe, et à une augmentation de la fonctionnalité des sous-unités GluN2B du récepteur au glutamate de type NMDA. Tout l'enjeu de ce travail de thèse a été de déterminer comment ces effets apparaissaient, en envisageant l'implication de mécanismes épigénétiques et/ou neuroinflammatoires. En combinant des approches comportementales, électrophysiologiques sur tranches d'hippocampe, pharmacologiques et biochimiques, nous démontrons que 48h après l'éthanol, l'expression de l'histone déacétylase de type 2 (HDAC2) est augmentée dans l'aire CA1 et que l'administration préalable de butyrate de sodium (un inhibiteur des HDAC) prévient l'ensemble des effets de l'éthanol. De plus, nos résultats indiquent une sous-expression neuronale du récepteur TLR4 dans CA1 48h après les deux épisodes de BD et l'administration de substances anti-inflammatoires telles que la minocycline, l'indométhacine ou l'antagoniste du TLR4, le TAK-242, préviennent également les perturbations induites par l'éthanol. Nous concluons ainsi que dès les premières expositions, le BD déclenche des processus neuroinflammatoires qui semblent intervenir précocement, mais également des processus épigénétiques qui interviennent peut-être plus tardivement et qui perturbent la plasticité synaptique dans l'hippocampe et par conséquent, l'apprentissage. Bloquer la mise en place de tels processus ouvre des perspectives intéressantes dans la prévention des déficits mnésiques chez les binge drinkers

Binge drinking (BD) behaviour, defined as repeated episodes of rapid and massive alcohol (ethanol) consumption, is widespread among adolescents and young adults and can lead to long term memory deficits. Nevertheless, the neurobiological mechanisms of ethanol during the initial BD episodes, which may reveal the elementary steps of the response to ethanol, remain unknown. In a first work, our laboratory revealed that two ethanol BD episodes in adolescent rats (EtOH 3g/kg, i.p.; blood ethanol content 2g/L) where sufficient to induce learning deficits after 48h, associated, at the cellular level, with an abolition of long term depression and an increase in long term potentiation - two types of synaptic plasticity that corresponds to the cellular mechanisms of memory - recorded ex vivo in the CA1 area of the hippocampus, and with an increase in the functionality of the GluN2B subunit of the NMDA-type glutamate receptor. The challenge of this thesis was to determine how these effects appeared, by considering the involvement of epigenetic and/or neuroinflammatory mechanisms. By combining behavioral, electrophysiological on hippocampal slices, pharmacological et biochemical approaches, we demonstrate that 48h after ethanol, the expression of type 2 histone deacetylase (HDAC2) is increased in the CA1 area and that the prior administration of sodium butyrate (an HDAC inhibitor) prevents the overall effects of ethanol. Furthermore, our results show a decrease of neuronal TLR4 expression in CA1 48h after the two BD episodes and the administration of anti-inflammatory drugs such as minocycline, indomethacin of the TLR4 antagonist TAK-242 also prevents ethanol induced disturbances. We thus conclude that from the first exposures, BD triggers neuroinflammatory processes that seem to occur early, but also epigenetic processes that may occur later and disrupt synaptic plasticity in the hippocampus and consequently, learning. Blocking the establishment of such processes opens interesting perspectives in the prevention of memory deficits in binge drinkers