Développement d'un ciblage moléculaire et d'un ciblage nanoparticulaire des dysfonctions vasculaires

Development of molecular and nanoparticle targeting of vascular dysfonction

• Auteur / Autrice : Béatrice Louis
• Direction : Benjamin Guillet, Philippe Garrigue
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Pathologie vasculaire et nutrition
• Date : Soutenance le 14/12/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en cardiovasculaire et nutrition (C2VN) - Centre Européen de recherche en Imagerie médicale
• Jury : Président / Présidente : Ling Peng
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Isabelle Quelven-Bertin, Philippe Barthélémy
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Franck Lacoeuille, Mickaël Bourgeois

Mots clés

Mots clés contrôlés

Néovascularisation pathologique

Imagerie moléculaire

Apeline

Nanoparticules

Théranostique

Tomographie par émission

Mots clés libres

Imagerie TEP

Theranostique

Angiogenese

Nanoparticules

APJ

Effet EPR

PET Imaging

EPR effect

Theranostics

Angiogenesis

Nanoparticles

APJ

Résumé

Depuis une vingtaine d’années, l’angiogenèse est devenue une cible thérapeutique majeure que cela soit pour la stimuler dans un contexte de pathologies ischémiques et de régénération tissulaire soit pour l’inhiber en contexte oncologique. Ce projet de thèse s’est articulé autour de l’objectif de cibler le vaisseau lors de contextes pathologiques par imagerie moléculaire. Deux stratégies ont été étudiées : un ciblage moléculaire d’un récepteur, le récepteur APJ, surexprimé lors de l’angiogenèse et un ciblage passif de l’effet de perméabilité et de rétention augmenté (effet EPR) par l’utilisation de nanoparticules. En effet, l’ensemble des processus physiopathologiques possède une composante vasculaire et sa caractérisation est d’intérêt. Par exemple, l’angiogenèse intervient favorablement dans un contexte post ischémique mais va plutôt être associée à un profil délétère en oncologie. Le ciblage du vaisseau par l’utilisation de radiotraceurs permet de caractériser de façon non invasive l’état vasculaire d’un tissu, de prédire par imagerie moléculaire l’efficacité du traitement, réaliser un diagnostic, un suivi non invasif ou encore s’assurer de l’efficacité d’un traitement. Ainsi nous avons développé deux radiotraceurs, 1) le [68Ga]Ga-AP747 qui reconnait spécifiquement une protéine surexprimée lors de l’angiogenèse (APJ); 2) un radiotraceur nanoparticulaire piégé dans l’architecture vasculaire tumorale, cette dernière présentant la particularité d’être constituée des parois fenestrées à travers lesquelles les nanoparticules peuvent passer et s’accumuler dans l’environnement tumoral.

Over the last twenty years, angiogenesis has become a major therapeutic target either to stimulate it in the context of ischemic pathologies or to encourage tissue regeneration or to inhibit it in the context of oncology. This thesis project was based on the objective of targeting by molecular imaging the vessel in pathological contexts. Two strategies were studied: a molecular targeting of a receptor, the APJ receptor, overexpressed during angiogenesis and a passive targeting of the increased permeability and retention effect (EPR effect) by using nanoparticles. Indeed, all pathophysiological processes have a vascular component, and its characterization would be interesting. For example, angiogenesis is favorable in a post-ischemic context but is associated with a deleterious profile in oncology. Vessel targeting using radiotracers can be designed to characterize non-invasively the vascular state of a tissue. It would be possible to predict the efficacy of a treatment, to perform a diagnosis, a non-invasive follow-up or to ensure the efficacy of a treatment by molecular imaging.. Thus, we have developed two radiotracers, 1) [68Ga]Ga-AP747 which specifically recognizes a protein overexpressed during angiogenesis (APJ); 2) a nanoparticle radiotracer trapped in the tumor vascular architecture, the latter having the particularity of being constituted of fenestrated walls through which the nanoparticles can pass and accumulate in the tumoral environment.