Developpement d'une nouvelle classe d'agonistes photocontrôlables pour étudier l'activation des lymphocytes T et orienter leur activité anti-tumorales

Development of a new class of photocontrollable agonists to study T cell activation and direct their anti-tumor activity

• Auteur / Autrice : Morgane Jaeger
• Direction : Hai Tao He, Rémi Jacques Alain Lasserre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 06/12/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Galland
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Moreau, Georges Azar, Patrick Chames
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claire Hivroz, Vincenzo Di Bartolo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs antigéniques chimériques

Optogénétique

Lymphocytes T

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Immuno-Oncologie

Lymphocytes T

Optogénétique

Signalisation

Récepteur antigénique des cellule

Immuno-Oncology

T cell

Optogenetics

Signaling

Antigenic cell receptor

Résumé

Les cellules perçoivent au cours du temps des séquences complexes de stimulation des récepteurs qu'elles intègrent pour mettre en place une réponse appropriée. Pourtant, l'influence de la dynamique du signal sur les réponses cellulaires a été peu caractérisée en raison de limitations techniques. Nous présentons ici une approche généralisable pour contrôler la stimulation des récepteurs sur des cellules primaires non modifiées. En effet, pour des applications sur des lymphocytes T primaires murins, nous avons conçu le système LiTe, un nouvel engageur de lymphocytes T recombinant basé sur l'optogénétique et inductible par la lumière, qui permet un contrôle spatio-temporel réglable et réversible de la stimulation du récepteur des cellules T (TCR). Nous avons également démontré in vitro que ce système permet une activation efficace des lymphocytes T par la lumière, conduisant à la sécrétion de cytokines ou à la destruction de cellules tumorales. En utilisant des stimulations spécifiques en fonction du temps, nous avons été en mesure d'orienter le résultat de l'activation des lymphocytes T. Globalement, le système LiTe constitue un interrupteur moléculaire ON/OFF polyvalent permettant de décrypter la réponse cellulaire à la dynamique de stimulation. Son contrôle original sur l'activation des lymphocytes T ouvre de nouvelles voies pour une future immunothérapie de précision contre le cancer.

Cells perceive overtime complex sequences of receptor stimulation that they integrate to mount an appropriate response. Yet, the influence of signal dynamics on cell responses has been poorly characterized due to technical limitations. Here, we present a generalizable approach to control receptor stimulation on unmodified primary cells. Indeed, for applications on primary murine T cells, we have engineered the LiTe system, a new recombinant optogenetics-based Light-inducible T cell engager which allows tunable and reversible spatiotemporal control of the T Cell Receptor (TCR) stimulation. We also provided in vitro evidence that this system enables efficient T cell activation with light, leading to cytokine secretion or tumor cell killing. Using specific time-gated stimulations, we have been able to orient the outcome of the activation of T cells. Overall, the LiTe system constitutes a versatile ON/OFF molecular switch allowing to decipher the cellular response to stimulation dynamics. Its original control over T cell activation opens new avenues for future precision cancer immunotherapy.