Rôle des inhibiteurs de P2RY12 dans les cancers digestifs : cas des adénocarcinomes pancréatiques et colorectaux

Role of P2RY12 inhibitors in digestive cancers : case of pancreatic and colorectal adenocarcinomas

• Auteur / Autrice : Ana Luisa Palacios-Acedo
• Direction : Christophe Dubois, Laurence Panicot-Dubois
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 09/11/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en cardiovasculaire et nutrition (C2VN)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Louis Mège
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emma Lefrançais
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Christophe, Isabelle Van Seuningen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Adiponectine

Récepteurs purinergiques P2Y12

Tumeurs du pancréas

Plaquettes

Cancer colorectal

Thrombose

Mots clés libres

Cancer

Thrombose

Plaquettes

P2y12

Adp

Pancreas

Colorectal

Cancer

Thrombosis

Platelets

P2y12

Adp

Pancreas

Colorectum

Résumé

Les accidents thromboemboliques sont la deuxième cause de décès chez les patients en oncologie et sont associés aux maladies plus agressives. Cette augmentation du risque thrombotique est principalement due à la production de microvésicules (MVs) procoagulantes d'origine tumorale et à une activation directe des plaquettes par le cancer. P2RY12 a toujours été décrit comme étant spécifique des plaquettes. Ici, nous avons déterminé la présence du P2RY12 dans les cellules cancéreuses. Nous avons constaté que les adénocarcinomes du canal pancréatique, mais pas les tumeurs colorectales, exprimaient P2RY12. L’inhibition de cette protéine entraîne des tumeurs plus petites, un moindre potentiel métastatique et une réduction du risque thrombotique. En plus, les cellules cancéreuses du pancréas sont capables de sécréter de fortes concentrations d'ADP, et elles activent le P2RY12 sur les cellules cancéreuses et les plaquettes circulantes. Les cellules cancéreuses produisent activement des MVs ; nous avons réalisé une étude préliminaire qui a montré qu'au moins un tiers des MVs circulantes portant P2RY12 chez les humains atteints de cancer du pancréas étaient effectivement issues du cancer. Nous avons également montré que le microvésiculosome pourrait être un marqueur de thrombose cancéreuse ou associée au cancer, et nous concluions que le P2RY12 des cellules cancéreuses pourrait être une nouvelle cible thérapeutique dans le cancer du pancréas, ce qui justifie des études supplémentaires.

Thromboembolic events are the second most common cause of death in oncology patients. They also portend poor prognosis and more aggressive disease. This increase in thrombotic risk is mainly due to the production of tumour-derived procoagulant microvesicles and a direct activation of platelets by tumour cells. Traditionally P2RY12 has been described to be specific to platelets in circulation. Here, we examined if P2RY12 was found in cancer cells and what effect it exerts. We found that pancreatic ductal adenocarcinomas, but not colorectal tumours expressed P2RY12. The inhibition of this protein led to smaller primary tumours, less and smaller metastatic sites and reduced the thrombotic risk in cancer bearing mice. Interestingly, pancreatic cancer cells are capable of secreting high concentrations of ADP, which, in turn, activate P2RY12 on cancer cells and circulating platelets. The cancer cells seem to be actively producing microvesicles, providing a wealth of information on the tumour development. We performed a preliminary study a show that at least one third of all circulating P2RY12-bearing microvesicles in humans with pancreatic cancer were indeed cancer derived. Overall, we strived to show a new angle of the consequence of platelet interactions with cancer. We believe that cancer-cell P2RY12 could be a novel therapeutic target in pancreatic cancer that warrants further studies. The same P2RY12 is potentially being localized in microvesicles to further engage platelets in circulation and around the primary tumour site. We have also shown that the microvesiculosome could be a cancer or cancer-associated thrombosis marker as should also be further characterized.