Ciblage du métabolisme mitochondrial et redox pour prévenir la rechute thérapeutique dans le cancer du pancréas

Targeting mitochondrial and redox metabolism to prevent relapse in pancreatic cancer

• Auteur / Autrice : Nadine Abdel Hadi
• Direction : Alice Carrier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 24/10/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) - Laboratoire d'immunologie des cancers (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Julie Guillermet-Guibert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Audrey Vincent, Pierre Cordelier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Julie Guillermet-Guibert, Rodrigue Rossignol

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récidive

Thérapie moléculaire ciblée

Oxydoréduction

Adénocarcinome canalaire pancréatique

Tumeur intracanalaire papillaire mucineuse du pancréas

Mots clés libres

Cancer du pancréas

Métabolisme mitochondrial

Métabolisme redox

Rechute thérapeutique

Thérapie ciblée.

Pancreatic cancer

Mitochondrial metabolism

Redox metabolism

Therapeutic relapse

Targeted therapy.

Résumé

Le métabolisme mitochondrial est une cible émergente dans les cancers actuellement réfractaires tels que l'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) puisque les mitochondries sont impliquées dans la chimiorésistance. Nous émettons l'hypothèse que le métabolisme mitochondrial est reprogrammé dans la tumeur PDAC pendant le traitement thérapeutique, favorisant la rechute des patients. Nos objectifs étaient de : (1) Démontrer cette reprogrammation au cours de la chimiothérapie, et (2) Cibler les voies impliquées pour prévenir la rechute. Nous avons traité des souris porteuses de tumeurs avec la Gemcitabine seule ou en combinaison avec la Perhexiline (inhibiteur de la beta oxydation des acides gras), pendant un mois. Nous avons utilisé deux modèles murins : (1) des xénogreffes hétérotopiques utilisant des cellules PDAC humaines et (2) des allogreffes orthotopiques syngéniques de cellules PDAC murines. Les deux modèles répondent à un traitement chimiothérapeutique mais rechutent après régression complète. Nous avons montré dans les tumeurs récidivantes, une dérégulation du métabolisme mitochondrial et redox. Ensuite, nous avons constaté que ces tumeurs PDAC récurrentes résultent probablement de la prolifération de cellules persistantes/résiduelles qui ont survécu au traitement par l’établissement d'adaptations métaboliques redox. Donc, nous avons choisi de cibler le métabolisme redox pour sensibiliser les cellules résiduelles à la mort cellulaire et prévenir les rechutes. Nous avons observé que la combinaison du buthionine sulfoximine (inhibiteur de la capacité antioxydante) avec l'arsenic trioxide (promotteur de la production de ROS) prévient complètement la rechute.

Mitochondrial metabolism is an emerging target in currently refractory cancers such as Pancreatic Ductal AdenoCarcinoma (PDAC) since mitochondria are implicated in chemoresistance. We hypothesize that mitochondrial metabolism is reprogrammed in PDAC tumor during therapeutic treatment, promoting patient relapse. Our objectives were to: (1) Demonstrate this reprogrammation during chemotherapy, and (2) Target the involved pathways to prevent relapse.We treated tumor-bearing mice with Gemcitabine alone or in combination with Perhexiline (a fatty acid beta oxidation inhibitor) for one month. We used two mouse models: (1) heterotopic xenografts using human PDAC cells, and (2) syngeneic orthotopic allografts using murine PDAC cells. Both models respond to chemotherapeutic treatment but relapse after complete regression. We have shown in recurrent tumors, a reprogrammation of mitochondrial and redox metabolism. Next, we found that these recurrent PDAC tumors likely result from the proliferation of persistent/residual cells that have survived to treatment through the establishment of metabolic redox adaptations. So, we chose to target redox metabolism to sensitize residual cells to cell death and prevent relapse. We observed that arsenic trioxide (ATO) was able to delay the relapse in both xenografts, but some tumor escape from the treatment and relapse. More importantly, we observed that the combination of buthionine sulfoximine (BSO) with ATO completely prevents relapse. In conclusion, targeting redox metabolism via promoting ROS production (ATO) and inhibiting antioxidant capacity (BSO) is a very promising approach to prevent relapse in PDAC patients.