Etude des conséquences des altérations de la myéline sur les fonctions cognitives à la suite d’un épisode transitoire de démyélinisation chez la souris adulte

Consequences of myelin alteration on cognitive function following a transient episode of demyelination in adult mouse

• Auteur / Autrice : Océane Mercier
• Direction : Pascale Durbec
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 09/12/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Catherine Faivre-Sarrailh
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne Desmazières
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laure Verret, Brahim Nait-Oumesmar

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurones

Système nerveux central

Cognition

Myéline

Mots clés libres

Myéline

Réparation

Cognition

Activité de réseaux

Myelin

Repair

Cognition

Network activity

Résumé

Dans le système nerveux central, la myéline est essentielle à l'activité cérébrale en assurant la conduction saltatoire du potentiel d'action et le soutien métabolique des neurones. En réponse à l’activité neuronale, elle est remodelée tout au long de vie et joue un rôle crucial dans les processus mnésiques. Ainsi, des altérations de la myéline peuvent entraîner des déficits fonctionnels comme dans le cas de la sclérose en plaques. Une réparation spontanée de la myéline est possible mais variable selon les patients, tandis qu’elle est très robuste chez le rongeur. Cependant, la myéline reformée ne présente pas les mêmes caractéristiques morphologiques que la myéline initiale. Dans ce contexte, nous avons utilisé le modèle murin cuprizones, qui induit une démyélinisation massive du cerveau suivie d'une remyélinisation spontanée. Nos résultats montrent des altérations cognitives maintenues à long terme malgré la remyélinisation, telles que des déficits de mémoire, de flexibilité cognitive et d'hyperactivité comportementale. Ces déficits sont corrélés à une réduction du contenu en myéline dans le cortex préfrontal médian (mPFC) et l'hippocampe (HPC) ainsi qu’à des modifications structurelles de la myéline. Nos analyses électrophysiologiques in vivo montrent une altération de la synchronisation des activités HPC-mPFC, cruciale pour les processus de mémoire. Nos données indiquent qu’après un épisode transitoire de démyélinisation, la myéline nouvellement formée ne retrouve pas l’intégralité de ses caractéristiques initiales dans certaines structures corticales et ces défauts subtiles altèrent les propriétés de réseau, entraînant des déficits cognitifs prolongés chez la souris.

In the central nervous system, myelin is essential for brain activity by providing saltatory conduction of action potential and metabolic support to neurons. In response to neuronal activity, myelin is remodelled throughout life and plays a crucial role in memory processes. In this context, myelin alterations can lead to functional deficits as in multiple sclerosis. A spontaneous myelin repair process is possible but variable among patients, while it is very robust in rodents. However, the reformed myelin does not have the same morphological characteristics as the initial myelin. In this context, we used the cuprizone mouse model, which induces massive demyelination of the brain followed by spontaneous remyelination. Our results show cognitive alterations maintained in the long term despite remyelination, such as deficits in memory, cognitive flexibility and behavioral hyperactivity. These deficits are associated with reduced myelin content in the medial prefrontal cortex (mPFC) and hippocampus (HPC) as well as with structural changes in myelin. Our in vivo electrophysiological analyses show an alteration of the synchronization of HPC-mPFC activities, which is crucial for memory processes. Altogether our data indicate that the myelin repair process following transient demyelination does not allow the complete recovery of initial myelin properties in cortical structures, and these subtle modifications alter network features leading to prolonged cognitive deficits in mice.