Effet de position télomérique : implications dans la régulation du génome et les maladies rares

Telomere position effect : implications in genome regulation and rare diseases

• Auteur / Autrice : Raphaël Chevalier
• Direction : Frédérique Magdinier, Jérôme Robin-Ducellier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Génétique
• Date : Soutenance le 26/09/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique médicale de Marseille (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Christine Brun
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuelle Lerat
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Caroline Schluth-Bolard, José Arturo Londoño Vallejo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Séquences Alu

Génome humain

Télomères (génétique)

Génétique moléculaire humaine

Chromatine

Épigénétique

Mots clés libres

Télomères

Tpe-Old

Epigenetique

Alu

Chromatine

Telomere

Tpe-Old

Epigenetics

Alu

Chromatin

Résumé

Les télomères sont impliqués dans la régulation génomique chez l’Homme via l’effet de position télomérique qui réprime l’expression des gènes situés à proximité des télomères. Cette répression diminue progressivement avec le raccourcissement télomérique permettant ainsi l’expression des gènes concernés. Plus récemment, les télomères ont également été impliqués dans l'effet de position télomérique à longue distance (TPE-OLD). Ce mécanisme fait intervenir des boucles de chromatine entre différents locigénomiques et les télomères en fonction de leur longueur. Des boucles peuvent donc se créer puis disparaître au fur et à mesure de l’érosion télomérique modifiant ainsi l’expression de gènes au cours de la vie. Le but de ce travail est centré sur la compréhension de ce phénomène au niveau moléculaire.Nous avons utilisé un modèle cellulaire à tailles télomériques contrôlées à partir duquel nous avons réalisé des analyses multi-omiques. Ces analyses ont montré que les dits changements se produisant au cours du raccourcissement télomérique et de découvrir un motif d’ADN commun associé aux changements.Ce motif présente une activité régulatrice de la transcription dépendante de protéines télomériques et est retrouvé au niveau de sites altérés dans des pathologies à composante télomérique. Nos travaux ont permis de mieux définir le TPE-OLD d’un point de vue moléculaire et de proposer un modèle dans lequel le motif pourrait servir de site d’ancrage pour des protéines télomériques à l'origine des boucles entre les télomères et ces motifs. Ce système dynamique en fonction de la longueur des télomères pourrait alors réguler l’expression de gène au cours de la vie.

Telomeres are involved in genomic regulation in Human through the telomere position effect, which represses the expression of genes located near telomeres. This repression progressively decreases with telomere shortening, thus allowing the expression of the genes concerned. More recently, telomeres have also been implicated in another positional effect, the so-called telomere position effect over long distance (TPE-OLD). This mechanism involves chromatin loops between different genomic loci and telomeres depending on their length. Loops can therefore appear and then disappear as telomere erosion proceeds, thus modifying the expression of genes over the course of life. The aim of this work is to understand this phenomenon at the molecular level. To characterize this mechanism, we used a cell model with controlled telomere sizes from which we performed transcriptomic and epigenetic analyses coupled to an in silico analysis via literature data (ChIP-seq). These analyses allowed us to define the changes occurring during telomere shortening and to discover a common DNA motif associated with the said changes. This motif exhibits telomere protein-dependent transcriptional regulatory activity and is found at sites of telomere-related disease. Our work has allowed us to better define the TPE-OLD from a molecular point of view and thus to propose a model in which the motif could serve as an anchoring site for telomeric proteins that would then allow the creation of loops between telomeres and motifs. This telomere length-dependent dynamic system could then regulate gene expression over the course of time.