Implication de la e-cadhérine dans l'interaction hôte-pathogène et la signalisation cellulaire

E-cadherin involvement in host-pathogen interaction and cell signaling

• Auteur / Autrice : Ikram Omar Osman
• Direction : Christian Devaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Maladies infectieuses
• Date : Soutenance le 11/07/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mephi (Marseille) - Méditerranée Infection
• Jury : Président / Présidente : Laurence Camoin-Jau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Muriel Masi, Matteo Bonazzi
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Roger Frutos, Nathalie Chazal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Coxiella burnetii

Infection

Cadhérines

Épithélium

SARS-CoV-2 (virus)

Mots clés libres

E-Cadhérine

Infection

Coxiella burnetii

SARS-CoV-2

Épithélium

E-Cadherin

Infection

Coxiella burnetii

SARS-CoV-2

Epithelium

Résumé

Outre sa fonction de molécule d'adhésion, la E-cad est impliquée dans de nombreux systèmes biologiques et constitue également une cible pour de nombreux agents pathogènes durant l’infection. Les travaux de cette thèse sont axés sur le rôle de la E-cad dans l'interaction hôte-pathogène dans deux modèles d’infection. Premièrement, j’ai essayé de déterminer l'implication de la E-cad dans la physiopathologie de l'infection par Coxiella burnetii. Une concentration accrue de E-cad soluble a été détectée dans le sérum des patients atteints de Fièvre Q, associée à une modulation transcriptomique et protéomique de E-cad dans leurs cellules mononucléaires du sang périphérique. Par ailleurs, la caractérisation in vitro d’un modèle de cellules infectées par C. burnetii, nous a permis de démontrer que la bactérie provoque la libération de E-cad soluble après clivage de la E-cad par une sheddase et module son expression de surface ainsi que la voie de signalisation E-cadhérine/ß-caténine. Enfin, nous avons découvert que C. burnetii code pour une HtrA sheddase dans son propre génome. En deuxième partie, nous avons exploré, les symptômes gastro-intestinaux fréquemment décrits chez les patients atteints de COVID-19. Nous avons montré que in vitro le SARS-CoV-2 affecte la fonction de la E-cad et ceux des jonctions serrées et provoque des dommages ainsi qu’une perturbation des contacts intercellulaires au niveau des cellules épithéliales intestinales humaines. Pour finir, en utilisant des souris transgéniques pour l'ACE2 humain, nous avons révélé que l'inoculation intranasale du virus provoque une infection du tractus intestinal suivie d'une inflammation et d'une dégénérescence épithéliale.

Apart from its structural function and its involvement in many biological systems, E-cad serves as a target for many pathogens to achieve infection. In this thesis, the role of E-cad in the host-pathogens interaction was investigated both in a bacterial and a viral model of infection. First, my work aimed at determining the involvement of the E-cad in the pathophysiology of Coxiella burnetii infection. An increase in soluble E-cad concentration was evidenced in sera of Q fever patients associated to a transcriptomic and proteomic modulation of E-cad in their peripheral blood mononuclear cells. For a better understanding of the physiopathology, an in vitro model of C. burnetii-infected cells was characterized, allowing us to demonstrate that the bacterium triggers sE-cad release after cleavage of E-cad by a sheddase and modulates cell surface expression of E-cad and E-cad/ß-catenin signaling pathway. Lastly, we discovered that C. burnetii encodes an HtrA sheddase in its own genome. With the outbreak of the SARS-CoV-2 pandemic, we explored in the second part of my research, the gastrointestinal symptoms frequently reported in COVID-19 patients. We demonstrate that in vitro infection with the virus affects the function of E-cad and other tight junction proteins, and that the infection also results in damage and disruption of human intestinal epithelial cells intercellular contacts. Finally, using transgenic mice expressing the human ACE2 we demonstrated that intranasal inoculation of SARS-CoV-2 causes infection of the intestinal tract followed by progressive inflammation and epithelial degeneration.