Etude du rôle du récepteur aux hydrocarbures aromatiques au niveau de la physiologie cutanée

Study of the aromatic hydrocarbon receptor role in skin physiology

• Auteur / Autrice : Raphaël Coatmeur
• Direction : Philippe Piccerelle
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Immunologie
• Date : Soutenance le 27/06/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut méditerranéen de la biodiversité et d’écologie marine et continentale (Marseille ; 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Christophe Dubois
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Jean-Claude Hubaud, Pierre-Henri Villard, Laëtitia Rapetti Vachieri
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Patricia Rousselle, Etienne Blanc

Mots clés

Mots clés contrôlés

Xénobiotique

Hydrocarbures aromatiques

Pollution

Inflammation

Mots clés libres

AhR

Inflammation

Protac

Modulation de l'activité

AhR

Inflammation

Protac

Activity modulation

Résumé

En 2022, la pollution environnementale constitue un problème majeur de santé publique ; l’Organisation Mondiale de la Santé estiment à plus de 4 millions chaque année le nombre de décès prématurés provoqué par la pollution environnementale. Cette pollution impacte fortement les organes barrières, tels que les poumons ou la peau, qui constituent donc un passage privilégié pour les particules polluantes. La peau possède plusieurs mécanismes destinés à agir contre les molécules exogènes, parmi lesquels le récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR). Il s’agit d’un facteur de transcription activé par la liaison de molécules de faible poids moléculaire, tels que les dioxines ou les hydrocarbures aromatiques polycycliques. AhR a été identifié comme le régulateur clé de certaines enzymes du métabolisme des xénobiotiques et les processus inflammatoires, pouvant conduire au développement de pathologies inflammatoires chroniques. L’objectif de ce travail de recherche consiste ainsi à réprimer la voie AhR, en inhibant son activité, afin de moduler le processus inflammatoire qui en découle. Dans cette optique, un antagoniste non-compétitif, baptisé MM107, a été synthétisé par la technique PROTAC afin de cibler de manière spécifique AhR et d’induire sa dégradation. Nous avons montré que la modulation de l’activité d’AhR provoque l’inhibition de gènes cibles impliqués dans son auto-régulation, le métabolisme des xénobiotiques ou l’initiation de l’inflammation. Les résultats obtenus in vitro constituent ainsi une preuve de concept ; cependant, des études complémentaires, notamment in vivo, sont nécessaires afin d'envisager une application thérapeutique ou cosmétique du MM107.

In 2022, environmental pollution is a major public health problem; the World Health Organization estimates that more than 4 million people die prematurely each year because of environmental pollution. This pollution has a strong impact on the barrier organs, such as the lungs or the skin, which are therefore a privileged passage for polluting particles. The skin has several mechanisms to act against exogenous molecules, including the aromatic hydrocarbon receptor (AhR). This is a transcription factor activated by the binding of low molecular weight molecules, such as dioxins or polycyclic aromatic hydrocarbons. AhR has been identified as a key regulator of certain enzymes in xenobiotic metabolism and inflammatory processes, which can lead to the development of chronic inflammatory pathologies. The objective of this research work is to repress the AhR pathway, by inhibiting its activity, to modulate the resulting inflammatory process. To this end, a non-competitive antagonist, named MM107, was synthesized using the PROTAC technique to specifically target AhR and induce its degradation. We have shown that modulation of AhR activity results in the inhibition of target genes involved in its self-regulation, xenobiotic metabolism, or the initiation of inflammation. The results obtained in vitro thus constitute a proof of concept; however, further studies, particularly in vivo, are necessary to envisage a therapeutic or cosmetic application of MM107.