La protéine tumorale contrôlée par translation (TCTP) entraîne une résistance au traitement dans le cancer de la prostate par le biais de la signalisation de la réparation de l'ADN

Translationally controlled tumour protein (TCTP) drives therapy resistance in prostate cancer through DNA repair signaling

• Auteur / Autrice : Kenneth Omabe
• Direction : Palma Rocchi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie santé. Oncologie
• Date : Soutenance le 05/05/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM) - Unité de recherche Stress cellulaire (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : David Taieb
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Ewen Lescop, Stéphane Terry
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jocelyn Ceraline, Alexandre de La Taille

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs prostatiques résistantes à la castration

Radiothérapie

Rayonnements

ADN

Protéomique

Prostate -- Cancer

Mots clés libres

Cancer

Crpc

Tctp

Réparation des dommages à l'ADN

Résistance à la thérapie

Cancer

Crpc

Tctp

DNA damage repair

Therapy resistance

Résumé

Le cancer de la prostate (PC) est le cancer masculin le plus fréquent dans le monde occidental.. La protéine tumorale contrôlée translationnellement (TCTP) est un moteur bien connu du cancer de la prostate résistant à la thérapie (TRPC). Cependant, les mécanismes de l'implication sous-jacente du TCTP dans le TRPC sont toujours à l'étude. Cette thèse a étudié le rôle de la protéine tumorale contrôlée en translation (TCTP) dans la progression du cancer de la prostate vers la castration. Le TCTP est une protéine multifonctionnelle impliquée dans la réversion tumorale, la transformation maligne, la régulation du cycle cellulaire, l'apoptose et la résistance tumorale à la thérapie. Son rôle dans la stabilité du génome et la signalisation de réparation de l'ADN dans le cancer est récemment étudié. Ce projet a élucidé comment le TCTP régule positivement la réparation de l'ADN dans les modèles de cellules cancéreuses de la prostate (PC3, DU145, LNCaP et PNT1A) indépendamment de l'axe de signalisation du récepteur aux androgènes grâce à des interactions avec les gènes clés de réparation de l'ADN de la voie NHEJ tels que 53BP1 et le complexe Ku sans un effet significatif sur les voies HR comme le montre Rad51, facilitant ainsi la résistance du cancer aux thérapies de chimioradiation. Il a en outre étudié le développement de la thérapie ciblée sur le gène TCTP : l'oligonucléotide antisens (ASO), une stratégie de ciblage spécifique à la séquence qui inhibe le TCTP au niveau de l'ARNm et a déchiffré comment l'inhibition du TCTP dépendant de l'ASO peut renforcer et compléter de manière synergique l'effet des agents endommageant l'ADN pour un traitement CRPC plus efficace

Prostate cancer (PC) is the most frequent male cancer in the western world. Progression to Castration Resistant Prostate Cancer (CRPC) phenotype is a known consequence of castration therapy (CT). Translationally Controlled Tumor protein (TCTP) is a well-known driver of therapy resistant prostate cancer (TRPC). However, mechanisms of underlying TCTP involvement in TRPC is still under investigation. This thesis investigated the Role of Translationally Controlled Tumor protein (TCTP) in Prostate cancer progression to castration Resistance prostate cancer (CRPC) and resistance to therapy through its involvement in different cell survival signaling pathways including DNA damage repair. TCTP is a multifunctional protein involved in tumor reversion, malignant transformation, cell cycle regulation, apoptosis and tumor resistance to therapy. Its role in genome stability and DNA repair signaling in cancer is recently being investigated. This project elucidated how TCTP positively regulates DNA repair in prostate cancer cell models (PC3, DU145, LNCaP, and PNT1A) independent of Androgen receptor signaling axis through interactions with the key DNA repair genes of the NHEJ pathway such as 53BP1 and Ku-complex without a significant effect on the HR pathways as shown with Rad51, thereby facilitating cancer resistance to Chemoradiation therapies. It further studied the development of TCTP gene-targeted therapy: Antisense Oligonucleotide (ASO), a sequence specific targeting strategy that inhibits TCTP at mRNA level and deciphered how ASO-dependent TCTP inhibition can synergistically enhance and compliment the effect of DNA damaging agents for a more efficacious CRPC treatment