Sex-related differences in formalin-evoked pain involve different gene expression in the spinal cord and different immune response in spinal meninges

Les différences liées au sexe dans la douleur induite par la formaline impliquent une expression de gènes différents dans la moelle épinière et une réponse immunitaire distincte dans les méninges spinales

• Auteur / Autrice : Lucie Pepino
• Direction : Aziz Moqrich, Ana Reynders
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 25/05/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie du Développement de Marseille (IBDM)
• Jury : Président / Présidente : Valéry Matarazzo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emmanuel Bourinet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Franziska Denk, David Hughes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Différences entre sexes

Inflammation

Évaluation de la douleur

Méninges

Moelle épinière

Mots clés libres

Différences liées au sexe

Douleur à la formaline

Douleur inflammatoire

Moelle épinière

Méninges

RNA-Seq

Sex differences

Formaline pain

Inflammatory pain

Spinal cord

Meninges

RNA-Seq

Résumé

Il est admis que la sensibilité à la douleur entre hommes et femmes soit différente. Au cours des dernière décennies, les recherches menées chez le rongeur ont permis une meilleure compréhension des mécanismes expliquant ces différences liées au sexe, en démontrant une contribution à la fois hormonale et génétique. Une réponse neuro-immunitaire spécifique au sexe a également était mise en avant. Cependant, de nombreux mécanismes restent encore inconnus, notamment en ce qui concerne les différences liées au sexe dans un contexte de douleur pathologique. Mon projet de thèse vise à étudier les différences liées au sexe dans le contexte de la douleur à la formaline, un modèle de douleur inflammatoire. Pour cela j’ai utilisé une série d’approches expérimentales, allant de la comparaison du comportement global en réponse à une injection de formaline, à l’analyse de l’expression différentielles de gènes dans la corne dorsale de la moelle épinière (CDME) chez des souris mâles et femelles. J’ai pu observer que, contrairement aux mâles qui présentent un comportement homogène, les femelles pouvaient être divisées en deux groupes(F1 et F2), avec une signature comportementale distincte. J’ai démontré que les hormones gonadiques et le cycle œstral étaient les principaux facteurs contribuant à ce phénomène. En analysant le niveau d’expression des gènes dans la CDME des groupes ci-dessus, j’ai mis en évidence des différences moléculaires sous-tendant les différences mâle-femelle et F1-F2, impliquant notamment les neutrophiles des méninges spinales. Ces résultats révèlent de nouveaux mécanismes, intervenant dans la régulation spinale de la douleur, et ce de manière spécifique à un sexe.

Several clinical studies show that men and women experience pain differently, with women being more susceptible to chronic pain. In rodents, research from the past decades has supported these observations and further shed light onto mechanisms explaining sex-related differences in pain perception. The hormonal and genetic contribution has been demonstrated and sex-specific neuroimmune regulation of pain has been put forward. However, much is still to be unravelled, especially regarding sexual differences in pathological pain. My PhD project aims at addressing sex-linked differences in the formalin pain paradigm, an inflammatory pain model. It was designed to explore potential differences at various levels of analysis, including global behavior, hormone contribution and spinal gene expression in response to formalin evoked pain. I found that in contrast to males, which exhibit a quite homogenous behavior, females could be split into two groups (F1 and F2), with typical behavioral signatures. F1 females exhibited a short-lasting interphase, while F2 females had a significantly longer one. I found that gonadal hormones and estrous cycle are main contributors to this phenomenon. In addition, using unbiased RNA-Seq analysis of spinal cord dorsal horn tissues from the above-mentioned groups, I highlighted the molecular cues supporting male-females and F1 and F2 differences in formalin pain. The analysis of differentially expressed genes between males and females allowed us to identify a male-specific neutrophils influx in the spinal pia mater. Altogether, these data unravel new sex-specific spinal regulatory mechanisms, including immune ones, in formalin evoked pain.