Le rôle du facteur de transcription Neurod2 dans le développement du cortex et ses implications dans les troubles neurodéveloppementaux

The role of transcription factor Neurod2 in cortex development and its implications in neurodevelopmental disorders

• Auteur / Autrice : Karen Runge
• Direction : Carlos Cardoso, Antoine de Boissonneaux de Chevigny
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 24/05/2022
• Etablissement(s) : Aix-Marseille
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Neurobiologie de la Méditerranée (INMED) (Marseille)
• Jury : Président / Présidente : Jean-Christophe Roux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Emilie Pacary, Christophe Porcher
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alessandra Pierani, Juliette Godin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de transcription à motif basique hélice-boucle-hélice

Troubles du spectre de l'autisme

Cortex cérébral

Neurones

Mots clés libres

Tsa

Dévéloppement neuronal

Cortex

Bhlh

Asd

Neuronal development

Cortex

Bhlh

Résumé

La protéine NEUROD2 est un facteur de transcription bHLH fortement exprimé dans les neurones de projection dès le début du développement. NEUROD2 a été associé à l'intégration synaptique dans l'hippocampe et au développement du cortex somatosensoriels à barils chez la souris. Récemment, quelques rares variants génétiques de NEUROD2 ont été identifiés chez des patients souffrant d'épilepsie ou de retard neuro-développemental, suggérant qu’il puisse être un nouveau candidat pour la genèse de troubles neuro-développementaux. J'ai étudié comment la suppression de Neurod2 affecte le développement du cortex chez la souris. Nous avons découvert que les neurones de projection migrent excessivement dans les embryons Neurod2 KO, modifiant ainsi la taille et la position finales des couches corticales. Chez les juvéniles et les adultes, la densité et le renouvellement des épines dendritiques sont dérégulés dans le compartiment apical des neurones de la couche 5. Des enregistrements en patch-clamp révèlent une excitabilité intrinsèque accrue. Sur le plan moléculaire, une expérience de séquençage par RNAseq a montré une expression dérégulée de nombreux gènes associés à l'excitabilité neuronale et à la fonction synaptique, dont les orthologues humains étaient fortement associés aux troubles du spectre autistique (TSA). Au niveau du comportement, les souris Neurod2 KO présentent des déficits d'interaction sociale avec hyperactivité. Compte tenu de ces observations, nous avons identifié 11 patients porteurs de mutations pathogènes de NEUROD2 qui ont été diagnostiqués avec un TSA et une déficience intellectuelle, indiquant ainsi un rôle crucial de NEUROD2 dans le développement cortical.

The neuronal transcription factor NEUROD2 is an activity-dependent bHLH that is strongly expressed in cortical projection neurons from early development onwards. NEUROD2 has been associated with synaptic integration in hippocampus and development of the barrel cortex. Recently, some genetic variants have been identified in patients with epilepsy and neurodevelopmental delay which makes NEUROD2 a new candidate for neurodevelopmental disorders. Despite this recent association, the precise function of NEUROD2 in the developing and mature brain remains elusive. I aimed to study how deletion of Neurod2 in mice affects the development of the cortex. Using a variety of approaches we found that cortical projection neurons in Neurod2 KO embryos over-migrate, thereby altering the final size and position of cortical layers. In juvenile and adults, dendritic spine density and turnover are dysregulated in apical compartments of layer 5 neurons. Patch-clamp recordings in layer 5 neurons of juvenile mice reveal increased intrinsic excitability. Molecularly, bulk RNA sequencing showed dysregulated expression of many genes associated with neuronal excitability and synaptic function, whose human orthologs are strongly associated with autism spectrum disorders (ASD). At the behavioral level, Neurod2 KO mice display social interaction deficits with hyperactivity. Taking these observations into account we were able to identify 11 patients with pathogenic NEUROD2 mutations that were diagnosed with ASD and intellectual disability pointing thus to a crucial role of NEUROD2 in cortical development.