Thèse soutenue

Un nouveau modèle cellulaire pour étudier la pigmentation de la peau humaine dans les kératinocytes et caractérisation du réservoir de mélanine dans la santé et la maladie
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Auteur / Autrice : Silvia Benito martinez
Direction : Cédric Delevoye
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 30/11/2021
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Bio Sorbonne Paris Cité (Paris ; 2014-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mécanismes moléculaires du développement de la glande mammaire - Biologie Cellulaire et Cancer
établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
Jury : Président / Présidente : Alexandre Benmerah
Examinateurs / Examinatrices : Cédric Delevoye, Alexandre Benmerah, Clare Futter, Corine Bertolotto, Véronique Delmas, Alistair HUME
Rapporteurs / Rapporteuses : Clare Futter, Corine Bertolotto

Résumé

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La couleur et protection de la peau humaine contre les rayons solaires ultraviolets (UV) reposent sur la production et la libération des pigments de mélanine par les mélanocytes de l'épiderme, puis de leur stockage par les kératinocytes. Les pigments libérés, appelés mélanocores, résident dans les kératinocytes à l'intérieur de nouveaux compartiments membranaires pendant des jours, voire des semaines. Là, ces organites mélanocores-positifs (+) se positionnent près du noyau, vraisemblablement pour protéger son matériel génétique des dommages causés par les UV. Bien que probablement essentiel à la coloration de la peau et à sa photo-protection, la biologie de l'organite mélanocore+, comme son internalisation, sa biogenèse, son trafic, sa position ou son maintien, reste largement inconnue. Ici, nous avons généré un nouveau modèle cellulaire in vitro en 2D proche de la physiologie de la peau humaine, composé de mélanocores et de kératinocytes humains normaux. La combinaison d'approches biochimiques et de biologie cellulaire couplées à l'imagerie électronique et optique a démontré que ce modèle récapitule les principales caractéristiques de la pigmentation des kératinocytes observées in situ, et qu'il s’avère compatible à l’étude de la photo-protection de l'ADN. Le traitement par des drogues ou la perte d'expression de gènes qui ciblent le cytosquelette ont montré que les microtubules et les filaments intermédiaires Keratin-5 (K5)+ contrôlent respectivement le trafic périnucléaire et l'immobilisation de l'organite mélanocore+. De plus, l'immobilisation dépendante de K5 est apparue altérée dans la maladie pigmentaire héréditaire rare de Dowling-Degos. En générant ce système cellulaire, nous identifions les premiers éléments constitutifs qui régulent le trafic et le positionnement des pigments dans les kératinocytes, ainsi que leurs défauts dans des troubles pigmentaires génétiques associés à une susceptibilité accrue aux cancers de la peau. Ce nouveau modèle cellulaire permettra d'identifier de nouveaux mécanismes de régulation de la pigmentation et de la photoprotection qui pourraient ouvrir la voie à des stratégies pour leur modulation dans la santé et la maladie.