Role de GRPR dans la formation des métastases de mélanome

Role of GRPR in the formation of melanoma metastases

• Auteur / Autrice : Jérémy Raymond
• Direction : Véronique Delmas
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 14/12/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Signalisation, radiobiologie et cancer (Orsay, Essonne ; 2010-....) - Signalisation- radiobiologie et cancer
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Marie-Dominique Galibert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Véronique Delmas, Marie-Dominique Galibert, Sophie Tartare-Deckert, Nicolas Dumaz, Séverine Morisset-Lopez, Mehdi Khaled, Gabriel Malouf, Lionel Larue
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Tartare-Deckert, Nicolas Dumaz

Mots clés

Mots clés libres

Modèle préclinique

Mélanome

RCPGs

Métastases

Cadhérines

Preclinical models

Melanoma

GPCRs

Metastasis

Cadherin

Résumé

Des progrès considérables ont été réalisés dans la compréhension des mécanismes conduisant aux cancers, malheureusement ceux responsables de l’évolution métastatique reste mal connus. La E-cadhérine (Ecad) est une protéine d’adhésion cellulaire essentielle à l’homéostase des cellules épithéliales et des mélanocytes dans la peau. De nombreuses études ont montré que le gène codant pour la E-cadhérine, CDH1, est un gène suppresseur de tumeurs dans de nombreux carcinomes. Le rôle de CDH1 dans la mélanomagénèse n’a jamais été formellement établi, seules des corrélations entre la diminution de son expression et un potentiel métastatique accru ont été mises en évidence. Lors de cette thèse, nous avons adressé les conséquences de la perte de Cdh1 dans la mélanomagenèse à l’aide de souris génétiquement recombinées exprimant une forme oncogénique de NRASQ61K dans les mélanocytes. Nous avons montré que la délétion conditionnelle de Cdh1 n'influence pas l'initiation du mélanome, mais favorise efficacement le développement des métastases. De manière intéressante, la perte de Cdh1 induit fortement l'expression du récepteur au peptide relarguant la gastrine (Grpr). GRPR, qui appartient à la famille des récepteurs couplés aux protéines G, est surexprimé dans plusieurs types de cancers, dont les carcinomes. Chez l'homme, nous avons montré une anti-corrélation de l'expression entre CDH1 et GRPR dans plusieurs carcinomes et dans les mélanomes. D'un point de vue fonctionnel, nous avons montré in vitro que l'expression de Grpr favorise les processus cellulaires essentiels pour le processus métastatique, tels que la croissance cellulaire, la clonogénicité, la migration et l'invasion. In vivo, la surexpression de Grpr dans des cellules de mélanome humain ou de souris induit de la formation de foyers métastatiques après allogreffe et xénogreffe, respectivement. Les métastases des cellules surexprimant GRPR sont fortement réduites en présence de l'antagoniste du GRPR, RC-3095. Le GRPR signale via Gαq conduisant à l'activation de la signalisation YAP1, expliquant les caractéristiques moléculaires et cellulaires induits lors de la cascade métastatique. Cette étude souligne l'importance de l'axe Ecad-GRPR dans les métastases de mélanome et apporte la preuve de concept que le GRPR est une cible thérapeutique pour le mélanome métastatique.

While tremendous progress has been made in the understanding of the mechanisms leading to cancers, the understanding of the mechanisms governing the formation of metastases remains poorly understood. E-cadherin (Ecad) is a cell-cell adhesion molecule essential for the homeostasis of epithelial cells and melanocytes in the skin. A large number of studies have established that CDH1 (encoding for Ecad) is a tumor suppressor gene in carcinomas. However in melanoma, only correlative studies link its reduced expression to metastatic potential. In this thesis, we addressed the consequences of Cdh1 loss in melanomagenesis using genetically recombinant mice expressing an oncogenic form of NRASQ61K in melanocytes. We showed that the conditional deletion of Cdh1 does not influence melanoma initiation but dramatically promotes metastasis. Interestingly, loss of Cdh1 intensely induces the expression of the Gastrin-releasing peptide receptor (Grpr). GRPR, which belongs to the G protein-coupled receptor family, is overexpressed in several types of cancers, including carcinomas. In humans, we have shown anti-correlation of expression between CDH1 and GRPR in several carcinomas and in melanomas. From a functional point of view, we have shown in vitro that Grpr expression promotes crucial cellular processes required for metastasis, such as cell growth, clonogenicity, migration and invasion. In vivo, overexpression of GRPR in mouse or human melanoma cells induces metastasis after allograft and xenograft, respectively. Metastasis of cells overexpressing GRPR is strongly affected in the presence of the GRPR antagonist RC-3095. GRPR signals through Gq leading to activation of YAP1 signaling, which explains the molecular and cellular characteristics induced during the metastatic cascade. This study highlights the importance of the Ecad-GRPR axis in melanoma metastases and provides proof-of-concept that GRPR is a therapeutic target for metastatic melanoma.