Synthèse et modification de petites molécules pour le ciblage du fer et du cuivre dans les cellules souches cancéreuses

Synthesis and derivatization of small molecules for the targeting of iron and copper in cancer stem cells.

• Auteur / Autrice : Antoine Versini
• Direction : Raphaël Rodriguez, Tatiana Cañeque
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interface chimie-biologie
• Date : Soutenance le 23/03/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Unité Chimie et biologie de la cellule (Paris ; 2014-....) - Chimie biologique des membranes et ciblage thérapeutique / CBMCT - UMR 3666 / U1143
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie (Paris ; 1978-....)
• Jury : Président / Présidente : Jacques Maddaluno
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Raphaël Rodriguez, Tatiana Cañeque, Maria Duca, Ed Tate, Christophe Meyer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Maria Duca, Ed Tate

Mots clés

Mots clés libres

Chimie

Chemobiologie

Cancer

Fer

Cuivre

Cellules souches cancéreuses

Inflammation

Chemistry

Chemobiology

Cancer

Iron

Copper

Cancer stem cells

Inflammation

Résumé

L'homéostasie du fer et du cuivre ont été identifiées comme sur-régulées dans les cellules souches cancéreuses (CSC) et essentielles lors de la transition Epithélio-Mésenchimateuse (TEM). Cette étude présente la synthèse et la dérivatisation de petites molécules interagissant avec des mécanismes dépendant du fer ou du cuivre.Cette thèse de doctorat présente 4 axes d'étude :- Modulation chimique du produit naturel Salinomycin.- Synthèse d'inhibiteurs de "divalent metal transporter 1" (DMT1) connus pour évaluer leur potentiel contre les cellules souches cancéreuses.- Synthèse totale de la Marmycin A, et couplage avec un ligand de White-Chen, activateur du fer.- Synthèse de molécules bis-biguanidine et évaluation de leur influence sur le cuivre mitochondrial.

D-block metals iron and copper homeostasis where shown to be up-regulated in cancer stem cells (CSC) and essential for the epithelial to mesenchymal transition (EMT). This study deals with the synthesis and the derivatization of small molecule to interfere with copper or iron-dependent processes. The PhD thesis contains 4 axes including :- Chemical modulation of the natural product Salinomycin.- Synthesis of known divalent metal transporter 1 (DMT1) inhibitors and it potential toward CSC.- Total synthesis of Marmycin A, a lysosomal driver, and coupling with a White-Chen ligand to chelate and activate iron.- Synthesis and evaluation of bis-biguanide molecules and their influence on mitochondrial copper.