Thèse soutenue

Edifices théranostiques pour l’ingénierie en bioimagerie IRM et photothérapie dynamique in vitro et in vivo préclinique contre le cancer

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Auteur / Autrice : Sarah Boumati
Direction : Bich-Thuy Doan
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie Moléculaire
Date : Soutenance le 02/06/2021
Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Chimie moléculaire de Paris centre (Paris ; 2000-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institute of Chemistry for Life and Health Sciences (i-CLeHS) (2017-....) - Institute of Chemistry for Life and Health Sciences (i-CLeHS) (2017-....)
établissement opérateur d'inscription : École nationale supérieure de chimie (Paris)
Jury : Président / Présidente : Bernold Hasenknopf
Examinateurs / Examinatrices : Bich-Thuy Doan, Eva Jakab-Toth, Cyrille Richard, Laurent Lemaire, Clotilde Policar
Rapporteurs / Rapporteuses : Eva Jakab-Toth, Cyrille Richard

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour lutter contre le cancer est aujourd'hui essentiel. En effet, certaines chimiothérapies induisent des effets secondaires très importants et certains traitements impliquent un mauvais pronostic. Des thérapies alternatives sont donc nécessaires. Ce projet vise à développer de nouveaux agents théranostiques sous forme moléculaire conçus pour l'imagerie par résonance magnétique (IRM) et la photothérapie dynamique (PDT) in vivo. L'objectif est d'optimiser un traitement en montrant qu'il est possible de traiter et de surveiller par bioimagerie les effets du traitement in vivo en préclinique. Ces agents théranostiques associés à la PDT présentent un intérêt clinique considérable car ils sont susceptibles de réaliser un traitement localisé activable temporellement, avec un dosage optimisé, peu invasif et avec des effets secondaires limités. Nous nous concentrerons sur le cas du cancer du côlon sur modèle murin, le troisième cancer en incidence. De ce fait, nous avons évalué l’efficacité in vitro et in vivo d’un premier agent PS-Gd1 déjà synthétisé. Nous avons ensuite développé un nouveau composé moléculaire bifonctionnel PS-Gd2 contenant quatre complexes macrocycliques de gadolinium DOTA (III) fonctionnalisés à un dérivé de la porphyrine. Les relaxivités r1 et r2 mesurées à 7T des deux molécules ont montré une nette augmentation comparée aux agents de contraste commerciaux correspondant. Ils présentent aussi un bon rendement quantique d’oxygène singulet. Sur cellules saines et tumorales (murines tumorales CT26) la cytotoxicité est faible alors que la phototoxicité est remarquable sur les cellules tumorales notamment. Des études de biodistribution in vivo ont été réalisées sur des souris Balb-C après une injection IV de 100 μL de molécule à 10 mM de Gd et un suivi pendant 48h par IRM (Bruker, 7T) avec une acquisition dynamique à contraste renforcé de type DCE développée où nous avons observé l'accumulation de nos molécules préférentiellement dans les tumeurs pendant environ 6 heures. L’application et l’évaluation du traitement PDT in vivo sur des souris porteuses de tumeurs du colon CT26, a montré l’efficacité de nos molécules avec une augmentation du taux de la nécrose, l’apparition de dommages vasculaires ainsi qu’une inflammation et une réponse immunitaire conduisant à une absence de croissance du volume tumoral.