Randomisation mendélienne et interactions gène-environnement dans la maladie de Parkinson

Mendelian Randomization and Gene-Environment Interactions in Parkinson’s Disease

• Auteur / Autrice : Cloé Domenighetti
• Direction : Alexis Elbaz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Santé publique - épidémiologie
• Date : Soutenance le 15/12/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche en épidémiologie et santé des populations (Villejuif, Val-de-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Emmanuel Roze
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Alexis Elbaz, Emmanuelle Génin, Mathieu Anheim, Anne-Louise B. Leutenegger
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuelle Génin, Mathieu Anheim

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gènes MHC de classe II

Facteurs de protection

Facteurs de risque

Exposition environnementale

Interaction entre gènes et environnement

Analyse de randomisation mendélienne

Maladie de Parkinson

Épidémiologie

Mots clés libres

Epidemiologie

Maladie de Parkinson

Randomisation mendélienne

Interaction gène-Environnement

Facteurs environnementaux

HLA

Epidemiology

Parkinson's disease

Mendelian randomization

Gene-Environment interaction

Environmental factors

HLA

Résumé

Les études épidémiologiques sur le rôle de facteurs environnementaux dans la maladie de Parkinson (MP) ont mis en évidence plusieurs associations, mais leur causalité est encore discutée, en particulier en raison d’un biais potentiel de causalité inverse lié à la longue phase prodromale de la MP. Notre travail a pour objectif d’apporter des arguments en faveur du rôle causal de différentes expositions (tabagisme, consommation d’alcool, de café et de produits laitiers, indice de masse corporelle [IMC]) dans la MP au travers d’analyses de randomisation mendélienne (RM) à deux échantillons dans le consortium international Courage-PD. Nos résultats sont en faveur d’une association causale inverse pour la consommation de tabac et l’IMC et positive pour la consommation de produits laitiers, avec une relation bidirectionnelle pour l’IMC. Ces associations ne sont pas expliquées par la causalité inverse ni par un biais de survie ou d’incidence-prévalence. Aucune association n’a été mise en évidence pour la consommation d’alcool et de café, mais ces résultats sont à interpréter avec prudence en raison d’une puissance statistique limitée pour ces expositions. Enfin, nous avons montré une interaction significative entre le tabagisme et le gène HLA-DRB1, et plus particulièrement une valine en position 11, apportant une preuve supplémentaire quant au rôle du tabac. Ce travail souligne l’intérêt d’utiliser des méthodes complémentaires d’inférence causale pour l’étude des maladies complexes et les difficultés rencontrées. Il contribue à ouvrir des pistes de recherche intéressantes dans le domaine des expositions impliquées dans la MP dans le but de développer des stratégies de prévention.

Epidemiological studies on the role of environmental factors in Parkinson's disease (PD) have shown several associations, but it is still debated whether they are causal, in particular because of a potential reverse causality bias due to the long prodromal phase of PD. The aim of our work is to provide evidence for the causal role of different exposures (smoking, alcohol, coffee and dairy consumption, body mass index [BMI]) in PD through two-sample Mendelian randomization (MR) analyses in the international Courage-PD consortium. Our results support an inverse causal association for smoking and BMI and a positive one for dairy consumption, with a bidirectional relationship for BMI. These associations were not explained by reverse causation, survival bias or incidence-prevalence bias. No association was found for alcohol and coffee consumption, but these results should be interpreted with caution due to limited statistical power for these exposures. Finally, we showed a significant interaction between smoking and the HLA-DRB1 gene, particularly a valine at position 11, providing further evidence for the role of smoking. This work highlights the interest and difficulties of using complementary causal inference methods for the study of complex diseases. It contributes to open interesting research avenues in the field of exposures involved in PD in order to develop prevention strategies.